Dieser von Prof. Andreas Hochhaus (Universitätsklinikum Jena), Dr. Susanne Saußele (Universitätsklinikum Mannheim), Prof. Martin Müller (Universitätsklinikum Mannheim) und Jan Geißler (Leukämie-Online) erarbeitete Ratgeber bietet grundlegende Informationen über die "Chronische Myeloische Leukämie: Erkrankung, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten". Der Ratgeber ist eine regelmäßig überarbeitete und aktualisierte Version des zuletzt im April 2012 veröffentlichten CML-Ratgebers der Deutschen Leukämie- und Lymphom-Hilfe. Letzte Aktualisierung: 16.09.2013.

Natürlich kann diese Internet-Seite den persönlichen Kontakt mit dem Arzt Ihres Vertrauens und dessen Beratung und Betreuung nicht ersetzen.

Inhaltsverzeichnis

 Was ist Chronische Myeloische Leukämie?

Leukämie bedeutet wörtlich "weißes Blut". Bei allen Leukämien kommt es zu einer Überproduktion bestimmter weißer Blutkörperchen. Bei den lymphatischen Leukämien sind Lymphozyten entartet, während bei den myeloischen Leukämien bestimmte weiße Blutkörperchen, die myeloischen Zellen (Granulozyten, Myelozyten, Promyelozyten, Myeloblasten) betroffen sind.

Stammzelle

Leukämien werden in vier Haupttypen unterteilt:

  • Akute myeloische Leukämie (AML)
  • Akute lymphatische Leukämie (ALL)
  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
  • Chronische myeloische Leukämie (CML) 

Da bei den akuten Leukämien der Krankheitsverlauf schneller fortschreitet, treten die Symptome innerhalb kurzer Zeit auf. Anders ist der Verlauf bei den chronischen Leukämien: Sie beginnen schleichend und werden oftmals zufällig entdeckt, z.B. im Rahmen einer Routine-Blutuntersuchung.

Die Chronische Myeloische Leukämie (CML) ist gekennzeichnet durch eine erhebliche Vermehrung von Granulozyten und deren Vorstufen in Knochenmark, Blut, Milz und Leber. Es handelt es sich um eine Erkrankung einer blutbildenden Stammzelle, deren Entwicklung zu reifen Zellen unkontrolliert fortschreitet. Bei fast allen CML-Patienten weisen alle Leukämiezellen das "Philadelphia-Chromosom" auf. So wird ein verkleinertes Chromosom Nr. 22 bezeichnet, das durch einen Austausch bestimmter Genabschnitte mit Chromosom Nr. 9 entsteht. In dieser sogenannten "Translokation" werden zwei Abschnitte des menschlichen Erbguts (das Gen BCR und das Gen ABL), die normalerweise nichts miteinander zu tun haben, zusammengefügt. Hierbei entsteht ein neues CML-typisches Krebs-Gen namens BCR-ABL. Gene sind Baupläne für bestimmte Eiweiße, die im Organismus vielfältige Aufgaben zu erfüllen haben.

Philadelpha-Chromosom

Ausgehend von diesem "neu gebildeten" Gen BCR-ABL wird nun ein Eiweiß produziert, welches normalerweise nicht im Organismus vorkommt. Dieses Eiweiß setzt die gesunde Regulation des Wachstums und der Teilung von bestimmten Blutzellen außer Kraft. Es kommt zu einem unkontrollierten Wachstum der Blutzellen. Experten erkennen dann im Blut das typische Bild einer Chronischen Myeloischen Leukämie (CML).

Die CML tritt in allen Altersstufen bei etwa 1,5 von 100.000 Menschen auf, gilt also als seltene Erkrankung, die etwa 15% aller Leukämien bei Erwachsenen ausmacht. Jährlich erkranken also etwa 1500 Menschen in Deutschland neu an einer CML, ohne erkennbare geographische Variation. Das Durchschnittsalter der Diagnosestellung ist etwa das 65. Lebensjahr. Es gibt durchaus aber auch junge Patienten, auch wenn CML-Erkrankungen bei Kindern nur äußerst selten sind. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Radioaktive Strahlen (wie z.B. beobachtet in Japan) oder manche Giftstoffe (z.B. Zigarettenrauch, Benzol, Lacke) erhöhen das Risiko für die Entstehung einer CML, der Grund für die Entstehung dieser Erkrankung ist aber unbekannt. Nach dem heutigen Stand der Erkenntnisse geht man nicht von einer Vererblichkeit der Leukämie aus.

 Symptome

Betroffene mit CML haben bei Diagnosestellung oftmals gar keine Symptome. Die Symptome können aber auch so unspezifisch sein, dass sie zunächst nicht mit einer Erkrankung in Verbindung gebracht werden. Dabei handelt es sich z.B. manchmal um:

  • Abgeschlagenheit
  • Leistungsminderung
  • Blässe
  • Kurzatmigkeit
  • Gewichtsabnahme
  • Appetitverlust
  • Fieber (ohne Nachweis einer Infektion)
  • Nachtschweiß
  • Oberbauchbeschwerden (durch eine vergrößerte Milz)

Diese Beschwerden liegen jedoch auch bei vielen anderen Erkrankungen vor und können, müssen aber nicht ein Hinweis auf eine Leukämie sein.

 


Diagnose 

Blutbild

Um die Verdachtsdiagnose einer Leukämie zu sichern und andere Ursachen auszuschließen (z.B. Infekt oder Entzündung), wird üblicherweise zuerst Blut aus der Vene untersucht. Bei Vorliegen einer CML können im Blut folgende Veränderungen festgestellt werden:

  • Erhöhung der Gesamtzahl an weißen Blutkörperchen (Leukozytose) deutlich über den Normbereich hinaus
  • Auftreten unreifer Vorstufen der knochenmarkständigen weißen Blutkörperchen (Granulopoese) bis hin zu Blasten (sehr unreife weiße Blutzellen)
  • Verringerung der roten Blutkörperchen (Anämie) · Erhöhung der Gesamtzahl an Blutplättchen (Thrombozytose)
  • Andere Faktoren, wie z.B. ein erhöhter Harnsäure-Spiegel oder eine erhöhte LDH-Aktivität (LDH = Laktatdehydrogenase), können ebenfalls auf eine CML hinweisen.

 Untersuchung des Knochenmarks (Zytogenetik)

Zur Sicherstellung der Diagnose und zur Abgrenzung gegenüber anderen Bluterkrankungen wird unter örtlicher Betäubung Knochenmarkgewebe aus dem Hüftknochen entnommen und untersucht. Bei Vorliegen einer CML lassen sich mit der Knochenmarkpunktion folgende Veränderungen nachweisen:

  • Erhöhte Zelldichte des Knochenmarks
  • Massive Steigerung der Anzahl von speziellen weißen Blutkörperchen (Granulozyten) und deren Vorstufen (Blasten, Promyelozyten, Myelozyten)
  • Vermehrung von Vorstufen der Blutplättchen (Megakaryozyten)

Das charakteristische Merkmal der CML, das Philadelphia-Chromosom, lässt sich relativ einfach durch eine zytogenetische Untersuchung nachweisen und mengenmäßig bestimmen. Es findet sich bei 95 von 100 der Patienten, die an CML erkrankt sind. Zur Durchführung des Nachweises des Philadelphia-Chromosoms wird Knochenmark benötigt.

 

Molekulare Untersuchung (PCR)

In molekularen Untersuchungen wird gezielt nach mikroskopisch nicht erkennbaren Veränderungen der Gene (Erbmaterial) gesucht. Diese Genveränderungen sind meist mit den bereits erwähnten Chromosomenveränderungen verbunden.

Bei der CML werden in der Entstehung des Philadelphia-Chromosoms zwei Genabschnitte der Chromosomen 9 und 22 zusammengefügt, die nicht zueinander gehören. Das Ergebnis dieser Veränderung ist das sogenannte Fusionsgen "BCR-ABL". Hiervon ausgehend wird ein Eiweiß produziert, das ein unkontrolliertes Zellwachstum der CML auslöst. Zur vollständigen Diagnostik gehört deshalb auch der Nachweis dieses BCR-ABL-Gens. Dieser Nachweis kann aus dem Venenblut (oder auch Knochenmarkblut) erfolgen und wird mit einer sehr empfindlichen Methode, der sogenannten "Polymerasekettenreaktion" (engl. polymerase chain reaction, PCR) durchgeführt.

Die PCR kann als "qualitative" oder "quantitative" Methode durchgeführt werden:

  • Die qualitative Methode dient dazu, die Diagnose CML zu stellen oder auszuschließen.
  • Die quantitative Methode führt über den Nachweis der Abschriften ("Transkripte") des BCR-ABL-Gens indirekt eine mengenmäßige Bestimmung des BCR-ABL-Gens durch. Die Zahl der "Abschriften" ist ein Maß für die Krankheitsaktivität der CML und wird häufig als "Tumorlast" bezeichnet. Häufig wird diese Angabe als BCR-ABL/ABL-Quotient in % angegeben. Manchmal werden auch andere andere Gene (z.B. BCR, GUSB, G6PD) als Vergleichsgen genutzt. Die Ergebnisse verschiedener Labore sind nur miteinander vergleichbar, wenn diese "standardisiert nach Internationaler Skala (IS)" sind. In Deutschland sind über 13 Labore standardisiert.

Gegenüber der zytogenetischen Analyse lässt sich mittels der PCR eine vielfach gesteigerte Genauigkeit erreichen, da hier ein einzelnes BCR-ABL-Gen in 100.000 bis 1.000.000 Genen nachgewiesen werden kann. Somit dient die PCR u.a. dazu, bei entsprechendem Behandlungserfolg die übriggebliebene Resterkrankung festzustellen. Zum Erkennen zusätzlicher Chromosomenveränderungen, die im Krankheitsverlauf auftreten können, ist jedoch weiterhin die Zytogenetik erforderlich.

 Mutationsanalyse

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Rückfällen unter Imatinib liegt die Ursache in sogenannten Mutationen des BCR-ABL-Gens. Mutationen sind spontan auftretende Veränderungen des Erbmaterials, die dazu führen, dass der TKI nicht mehr optimal binden kann und die mutierten Zellen einen Wachstumsvorteil haben, da sie nicht mehr so gut auf die Therapie ansprechen. Mutationen entstehen unabhängig und können theoretisch schon vor Therapiebeginn vorliegen.

Bei Patienten in chronischer Phase kann eine Mutationsanalyse im Falle eines Therapieversagens oder bei unzureichendem Ansprechen entsprechend empfohlender Kriterien des European LeukemiaNet hilfreich sein. Eine Untersuchung der Art der Mutation ist bei unzureichendem Ansprechen oder Rückfällen hilfreich, da dies eine gezieltere Auswahl der Folgetherapie (z.B. Dasatinib und Nilotinib, oder weitere in Studien verfügbare Therapien) erlaubt.

Ein regelmäßiges Mutationsmonitoring von allen Patienten in chronischer Phase ist jedoch nach heutiger Auffassung von Experten nicht zielführend. Sie weisen Mutationen üblicherweise erst nach, wenn diese ungefähr in 20% aller Ph-positiven-Zellen vorhanden sind. Zusätzlich habe sich gezeigt, dass nur in geringer Zahl auftretende mutierte Zellen sich nicht notwendigerweise durchsetzen und wieder verschwinden.

 Philadelpha-Chromosom-negative/BCR-ABL-negative CML

Bei etwa 1 von 20 CML-Patienten kann weder das Philadelphia-Chromosom noch das BCR-ABL-Gen nachgewiesen werden. Der Verlauf dieser Erkrankung unterscheidet sich von der typischen CML. Um eine möglichst sinnvolle individuelle Behandlungsplanung für diese Patienten vornehmen zu können, sind bei dieser Form der CML eingehende hämatologische, zytogenetische und molekulare Untersuchungen des Blutes und des Knochenmarks erforderlich.

 

 


Krankheitsverlauf

Unbehandelt ist die CML üblicherweise eine binnen weniger Jahre tödliche Erkrankung. Ein Teil der Patienten kann durch eine Stammzelltransplantation geheilt werden. Allerdings stehen heute auch medikamentenbasierte Therapieoptionen zur Verfügung, mit denen die Krankheit unter Dauertherapie bei einem Großteil der Patienten auch langfristig bis an die Grenze der Nachweisbarkeit zurückgedrängt werden kann. Frühzeitig erkannt und konsequent therapiert ist die Lebensdauer von CML-Patienten nahe an der der deutschen Bevölkerung. Es kann dabei unter Dauertherapie eine gute Lebensqualität erreicht werden.

Die Erkrankung verläuft in der Regel in drei Phasen: Chronische Phase, Akzelerierte Phase und Blastenkrise

 

Chronische Phase

Die überwiegende Mehrheit der CML-Patienten wird in der chronischen Phase diagnostiziert. Die chronische Phase ist therapeutisch gut zu beeinflussen. Wenn das Blutbild unter einer medikamentösen Therapie in dieser Phase gut eingestellt ist, weisen die Patienten oft keine Symptome auf und können ihrem normalen Lebensrhythmus nachgehen.

Akzelerierte Phase

Bei einem Teil der CML-Patienten wird zwischen der chronischen Phase und der Blastenkrise eine Übergangsphase, die beschleunigte/akzelerierte Phase, beobachtet. Diese kann durch folgende Merkmale gekennzeichnet sein:

  • Zunehmender Medikamentenbedarf bzw. Nachlassen der Wirksamkeit der bisherigen Therapie
  • Verschlechterung des Blutbildes (Starker Anstieg der Zahl weißer Blutkörperchen, Anstieg oder Abfall der Blutplättchen, Abfall der roten Blutkörperchen)
  • Zunahme der unreifen Vorstufen der weißen Blutkörperchen und Blasten im Knochenmark und im aus der Vene entnommenen Blut
  • Verschlechterung des persönlichen Befindens
  • Zusätzliche Chromosomenveränderungen

Durch eine Änderung der Therapie gelingt es in vielen Fällen, die CML wieder in die chronische Phase zurückzuführen.

 Blastenkrise

Die dritte und schwerwiegendste Phase der CML wird Blastenkrise genannt, weil im Knochenmark sehr viele unreife weiße Blutzellen (Blasten) auftreten, die auch in das periphere Blut ausgeschwemmt werden und dort ihre normalen Aufgaben nicht mehr wahrnehmen können. Als Folge entstehen häufig bakterielle Infekte, Pilzinfektionen und Entzündungen. Weitere Symptome in diesem Krankheitsstadium können Blutungen und Blutarmut sein. Die Blastenkrise ähnelt dem Erscheinungsbild einer akuten Leukämie und ist schwer therapierbar.

   


 

Ansprechkriterien und Verlaufskontrolle der Therapie

Um das Ansprechen und somit den Therapieerfolg beurteilen zu können, gibt es verschiedene Hilfsgrößen (sog. "Parameter"). Zum besseren Verständnis werden diese Parameter nachfolgend erläutert. Unter einer "Remission" versteht man im Allgemeinen einen Rückgang der Krankheit. Eine Remission ist aber nicht mit einer Heilung gleichzusetzen.

 

Hämatologische Remission

Bei Leukämiepatienten wird das hämatologische Ansprechen anhand der mikroskopischen Untersuchung des Blutbildes und des Knochenmarks beurteilt. Ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR = complete hematologic response) liegt vor, wenn sich das Blutbild und das Knochenmark normalisiert haben und keine Krankheitszeichen mehr vorhanden sind. Bei einer partiellen (teilweisen) hämatologischen Remission wird nur eine Verbesserung der Blutwerte, des Knochenmarks und der klinischen Symptome erreicht. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase sollte nach 3 Monaten eine komplette hämatologische Remission erreicht sein. Die Untersuchung des Blutbildes ist allein nicht ausreichend, um eine Aussage über den Behandlungserfolg treffen zu können, da keine direkte Beurteilung der krankheitsspezifischen Faktoren (Philadelphia-Chromosom, BCR-ABL-Fusionsgen) möglich ist.

 

Zytogenetische Remission

Bei einer kompletten zytogenetischen Remission (CCR = complete cytogenetic remission) kann in der Chromosomenanalyse aus dem Knochenmark kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden. Eine partielle zytogenetische Remission liegt vor, wenn 35% oder weniger der untersuchten Knochenmarkzellen in Teilung ein Philadelphia-Chromosom tragen. Wenn wenigstens eine der untersuchten Zellen kein Philadelphia Chromosom mehr zeigt, spricht man von einer "minimalen zytogenetischen Remission". Diese Chromosomenanalyse sollte an mindestens 20 Zellen erfolgen, um sichere Aussagen über die therapiebedingte Reduktion der Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen machen zu können. Darüber hinaus liegt die Bedeutung der zytogenetischen Untersuchungen darin, im Verlauf der CML eventuell neben dem Philadelphia-Chromosom neu aufgetretene Chromosomenveränderungen aufzufinden ("klonale Evolution"). Dies ist häufig bei Fortschreiten der Erkrankung in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise der Fall; so sind bei ca. 70% der Patienten kurz vor der Blastenkrise zusätzliche Chromosomenveränderungen nachweisbar.

Die Zytogenetik hat eine hohe Aussagekraft, da sie einen direkten Zusammenhang mit dem Philadelphia-Chromosom herstellt. Da die Empfindlichkeit der Methode nur 3-5% beträgt (Nachweis von 3-5 Leukämiezellen in 100 Zellen möglich), können sich aber auch bei Vorliegen einer kompletten zytogenetischen Remission noch sehr viele Leukämiezellen im Körper befinden. Bisher ist das zytogenetische Ansprechen der beste Prognose-Parameter. Daher ist eine zytogenetische Untersuchung mit Knochenmarkpunktion im Verlauf, v.a. aber zum Zeitpunkt 12 Monate nach Diagnose, zu empfehlen.

 

Molekulare Remission

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sowie ein drohender Krankheitsrückfall können durch die empfindlicheren molekulargenetischen Analysen (qualitative und quantitative PCR) noch genauer festgestellt werden. Das Verfahren der molekulargenetischen Untersuchungen mittels PCR ist zwischen verschiedenen Labors nur nach Standardisierung vergleichbar. Eine standardisierte und kontrollierte Form wird im Rahmen von Studien angeboten.

Ein gutes molekulares Ansprechen (major molecular remission, MMR) liegt vor, wenn die Tumorlast verglichen mit dem Ausgangswert mindestens um den Faktor 1.000 gesenkt wurde. Dies entspricht einem Verhältnis von BCR-ABL-Genen zu einem Kontrollgen von <= 0,1% nach dem Internationalen Standard. Viele Patienten sprechen noch besser an, z.B. MR4 (<0,01% BCR-ABL nach IS) oder MR4.5 (<0,0032% BCR-ABL nach IS).

 Definitionen des Ansprechens auf CML-Therapien

Das Ansprechen und somit der Therapieerfolg wird anhand der oben erklärten Hilfsgrößen (sog. "Parameter") bemessen. Hierbei wurden von Experten Begriffe definiert, die üblicherweise auch auf Labor- und Arztberichten Verwendung finden. Die folgende Tabelle gibt den Grad des Ansprechens bzw. der Remissionen in einer Übersicht wieder:

Methode

Remission

Abkürzung

Parameter

Hämatologisch

Komplett

CHR

  • Leukozyten <10/nl bzw <10.000/?l,
  • Basophile <5%
  • keine Myelozyten, Promyelozyten oder Myeloblasten im Differenzialblutbild
  • Thrombozyten <450/nl bzw. <450.000/?l,
  • Milz nicht tastbar

Zytogenetisch

komplett

CCyR

keine Knochenmarkzellen im mittleren Zellteilungsstadium ("Metaphasen") mit Philadelphia-Chromosom

 

partiell

PCyR

1-35% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom

 

minor/gering

mCyR

36%-65% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom

 

minimal

minCyR

66-95% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom

 

keine

keine CyR

>95% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom

Molekular

major

MMR

BCR-ABL-Transkripte <0,1% (nach internat. Standard IS)

 

tief

MR4

BCR-ABL-Transkripte <0,01% (nach IS)

 

tief

MR4,5

BCR-ABL-Transkripte <0,0032% (nach IS)


 Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen

Üblicherweise werden von Experten für die Verlaufskontrolle durch oben genannte Methoden folgende Untersuchungszeitpunkte empfohlen:

  Untersuchungszeitpunkte

Untersuchung

bei Erst-
diagnose

innerh. der ersten 3 Monate

nach 3 Monaten

nach 6 Monaten

später

Hämatologisch
(Blutbild)

ja

alle 2 Wochen

bis zur kompletten hämatologischen Remission

ja

ja

  • alle 3 Monate
  • wenn klinisch erforderlich

Zytogenetisch
(Knochenmark)

ja

 

ja

ja

Molekular

(Q-RT-PCR aus Blut oder Knochenmark)

ja

(Multiplex-PCR)

 

ja

ja

  • alle 3 Monate bis zur majoren molekularen Remission (MMR), dann alle 3-6 Monate
  • nach Absetzen (innerhalb einer Studie) alle 4 Wochen im 1. Halbjahr, alle 6 Wochen im 2. Halbjahr, danach alle 3 Monate
 
 

Behandlungsmöglichkeiten

 

Imatinib

Imatinib (Handelsname Glivec®) ist ein Hemmstoff eines krankhaften, normalerweise nicht im Körper vorkommenden Schaltproteins der Zelle, einer sogenannten Tyrosinkinase. Tyrosinkinasen sind Enzyme bzw. Eiweiße, die als Schaltstellen in den Zellen dienen und deshalb wichtige Funktionen innerhalb des menschlichen Körpers übernehmen. Eine Aufgabe besteht z.B. darin, Signale von außerhalb der Zelle aufzunehmen und in den Zellkern weiterzuleiten. Aus dieser Signalübermittlung leiten sich weitere wichtige Prozesse wie z.B. die Zellteilung oder der Zelltod ab. Wenn diese Prozesse außer Kontrolle geraten, kann das Entstehen von Krankheiten, wie z.B. Leukämie, begünstigt werden.

Bei der CML ist die überaktive Tyrosinkinase BCR-ABL für das unkontrollierte Wachstum der Leukämiezellen verantwortlich. Daher wurden in den 90er Jahren Versuche unternommen, direkt gegen die Krankheit auf molekularer Ebene vorzugehen und eine Substanz zu entwickeln, die BCR-ABL spezifisch hemmt. Diese Methode stellt somit eine zielgerichtete und maßgeschneiderte Arzneimittelentwicklung dar. Durch die gezielte Hemmung von BCR-ABL durch Imatinib wird das weitere Wachstum von Leukämiezellen verhindert und führt so zum Zelltod. Gesunde Zellen, die kein BCR-ABL enthalten, werden geschont.

Der Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib ist seit 2001 in Deutschland für die Therapie der CML zugelassen.

Bei neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase wurde ein Vergleich mit der damaligen Standardtherapie Interferon alfa in Kombination mit Ara-C durchgeführt (sog. IRIS-Studie; O’Brien S et al., N Engl J Med. 2003; 348:994-1004).

Dabei zeigte sich Imatinib als Ersttherapie bezüglich der hämatologischen, zytogenetischen und molekulargenetischen Ansprechraten überlegen. Unter Imatinib traten zudem deutlich weniger Nebenwirkungen auf. Eine Aktualisierung dieser Studiendaten nach 5 Jahren zeigte, dass die Patienten, die Imatinib als Ersttherapie erhalten und dieses auch weiterhin eingenommen hatten, eine höhere Ansprechrate aufwiesen als Patienten im Vergleichsarm (Druker BJ et al., N Engl J Med. 2006; 355:2408-2417).

Auch wenn die Behandlung mit Imatinib im Vergleich zu den vorherigen Therapieoptionen als sehr gut verträglich gilt, können Nebenwirkungen auftreten. Die Nebenwirkungen auf das Blutbild resultieren aus dem Wirkmechanismus von Imatinib. In der chronischen Phase der CML tragen die Leukämiezellen zunächst noch zur Blutbildung bei. Wenn die Leukämiezellen durch Imatinib in ihrer Vermehrung gezielt gehemmt werden, stehen nur noch die gesunden Zellen für die Blutbildung zur Verfügung.

Dieser Mangel an blutbildenden Zellen äußert sich vor allem als Neutropenie (Mangel an speziellen weißen Blutkörperchen, den sog. neutrophilen Granulozyten), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) oder Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen). Sobald die gesunden Zellen durch die Behandlung mit Imatinib wieder genügend Raum zum Wachsen bekommen, erholt sich die Blutbildung wieder, meist innerhalb von vier Wochen. 

Die Therapie sollte möglichst unter der vollen Dosierung von mindestens 400 mg pro Tag beibehalten werden. Bei einem ausgeprägten Mangel an blutbildenden Zellen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung vorgenommen werden, bis sich die Blutbildung wieder erholt hat. Eine langfristige Dosisreduktion sollte möglichst vermieden werden, da unterhalb einer bestimmten Dosierung (300 mg pro Tag) keine Wirksamkeit mehr erzielt wird. Außerdem besteht die Gefahr, dass sich vermehrt Zellen bilden, die nicht mehr auf die Behandlung ansprechen. 

Andere typische Nebenwirkungen von Imatinib sind Wassereinlagerungen (Ödeme), Hauterscheinungen, wie z.B. Rötungen oder Ausschlag, eventuell mit Juckreiz, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen und Leberfunktionsstörungen. In den meisten Fällen kann durch eine symptomatische Behandlung (z.B. Gabe von Magnesium oder Trinken von Tonic-Water bei Muskelkrämpfen) oder eine vorübergehende Therapieunterbrechung eine Linderung herbeigeführt werden. Falls sich eine Dosisreduktion nicht vermeiden lässt, sollte, wie oben erwähnt, die tägliche Dosis von 300 mg nicht unterschritten und schnellstmöglich versucht werden, die ursprüngliche Dosierung von mindestens 400 mg pro Tag wieder zu erreichen. 

Durch die richtige Einnahme von Imatinib lassen sich Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich, wie z.B. Übelkeit, oftmals vermeiden. So sollte das Medikament zu einer größeren Mahlzeit mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Vor allem bei höheren Dosierungen, wie z.B. 800 mg pro Tag, sollte die Dosis geteilt werden (z.B. Einnahme von jeweils 400 mg morgens und abends).

Wenn Imatinib frühzeitig als Ersttherapie eingesetzt wird, sprechen nahezu alle Patienten darauf an. Nach Möglichkeit sollte bei neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase nach 6 Monaten ein "partielles zytogenetisches Ansprechen" bzw. nach 12 Monaten ein "komplettes zytogenetisches Ansprechen" erreicht sein.

 Dasatinib

Dasatinib (Handelsname Sprycel®) gehört zur Gruppe der Tyrosinkinase-Hemmer und hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase und weiterer Eiweiße der Signalübertragung in der Zelle.

Die Therapie mit Dasatinib ist zugelassen für die Behandlung von Erwachsenen mit einer CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und seit Ende 2010 für die Erstlinientherapie. Das Medikament wird in einer Dosis von 100 mg pro Tag als Tablette - unabhängig von der Mahlzeit - eingenommen (bis 140 mg in fortgeschrittenem Stadium).

In der DASISION-Studie zeigte Dasatinib eine erhöhte Rate von kompletter zytogenetischer Remission und guter molekularer Remission (MMR-Rate) im Monat 12, wenn man mit Imatinib 400mg/Tag vergleicht. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Flüssigkeitsverhalt (einschließlich Rippenfellerguss), Durchfall, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfung, Übelkeit und Luftnot. Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann die Dosis angepasst werden.

In mehreren Studien zeigte sich ein gutes Ansprechen bei Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen oder Unverträglichkeit.

 Nilotinib

Nilotinib (Handelsname Tasigna®) ist seit November 2007 in der EU für die Zweitlinientherapie und seit Ende 2010 auch für neu diagnostizierte Patienten zugelassen. Das Medikament wird zweimal täglich eingenommen:

  • 2x400 mg/Tag für Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit
  • 2x300 mg/Tag für neu diagnostizierte Patienten.

In der Praxis wird nach Imatinib-Unverträglichkeit häufig 2x300 mg Nilotinib verordnet.

Nilotinib ähnelt chemisch sehr dem Imatinib. Bisherige klinische Daten zeigten, dass Nilotinib selektiver und stärker auf die BCR-ABL-Kinase wirkt als Imatinib. Im Allgemeinen haben die Patienten in den bisherigen klinischen Studien Nilotinib gut vertragen, auch wenn Imatinib wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden musste. Vor der Einnahme muss der Patient zwei Stunden nüchtern sein, danach eine Stunde.

An Nebenwirkungen können unter einer Nilotinib-Therapie Neutropenie, Mangel an Blutplättchen, Erhöhung von Leberwerten und des Blutzuckers auftreten. Nilotinib sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die EKG-Veränderungen (QT-Verlängerung) zeigen oder den Herzrhythmus beeinflussende Arzneimittel einnehmen. Im Gegensatz zu Imatinib treten Flüssigkeitsansammlungen (Ödeme) seltener auf.

Unter Nilotinib zeigen sich gute Ansprechraten bei Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen oder Unverträglichkeit. In der ENESTnd-Studie zeigte sich im Vergleich zu Imatinib 400mg eine Überlegenheit von Nilotinib bezüglich des Erreichens einer kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remission nach einem Jahr bei guter Verträglichkeit.

 Unzureichendes Ansprechen auf Erstlinientherapie

Im Falle eines Versagens der Imatinib-Erstlinientherapie kann eine Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib begonnen werden. Erfahrungen über drei Jahre mit diesen Substanzen zeigen, dass bei den meisten Imatinib-resistenten Patienten ein gutes und anhaltendes Ansprechen erwirkt werden kann. Eine Stammzelltransplantation sollte ebenso in Erwägung gezogen werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, Imatinib mit anderen Substanzen (z. B. Interferon alfa oder Cytarabin) zu kombinieren. Dies wird derzeit in klinischen Studien überprüft. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Kombination mit Interferon hinsichtlich molekularem Ansprechen nach 12 und 24 Monaten besser sein kann. Aufgrund der verschiedenen Ursachen einer Resistenz und der unterschiedlichen, zum Teil. altersabhängigen Therapiemöglichkeiten gibt es keine allgemeine Empfehlung in dieser Situation. Die Therapieentscheidung muss individuell getroffen und mit dem behandelnden Arzt diskutiert werden.

Vor allem in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen kann es dazu kommen, dass die Patienten von Anfang an kein Ansprechen zeigen oder im Verlauf der Therapie der Grad des Ansprechens nachlässt. Auch in der chronischen Phase ist es möglich, dass z.B. das wichtige Therapieziel des guten molekularen Ansprechens innerhalb von 12 Monaten nicht erreicht wird. Wenn dieses Therapieziel erreicht wird, ist die Wahrscheinlichkeit sehr groß, dass die Krankheit über einen längeren Zeitraum nicht weiter fortschreitet. Wenn dieses Therapieziel nicht erreicht wird oder gar ein Krankheitsrückfall droht, sollte zunächst versucht werden, eine Dosiserhöhung von Imatinib vorzunehmen. Hierdurch wird häufig ein Ansprechen erzielt.

Die folgende Tabelle stellt die von CML-Experten empfohlenen Definitionen eines unzureichenden Ansprechens und der Resistenz auf die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern in einer Übersicht dar:

Zeit nach Beginn der Therapie mit Tyrosinkinasehemmern

Kriterien für unzureichendes hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen

Kriterien für unzureichendes molekulargenetisches Ansprechen

nach 3 Monaten

keine komplette hämatologische Remission (Normalisierung des Blutbilds), kein zytogenetisches Ansprechen

>10% BCR-ABL-Transkripte in der PCR (IS)

nach 6 Monaten

>35% Knochenmarkzellen mit Philadelphia-Chromosom, (= kein partielles zytogenetisches Ansprechen)

 

nach 12 Monaten

Noch Knochenmarkzellen in der zytogenetischen Untersuchung mit Philadelphia-Chromosom (keine komplette zytogenetische Remission)

>1% BCR-ABL-Transkripte in der PCR (IS))

nach 18 Monaten

 

>0,1% BCR-ABL-Transkripte in der PCR (IS)

Ereignis zu jedem Zeitpunkt während der Therapie


  • Verlust der kompletten hämatologischen Remission
  • Verlust der kompletten zytogenetischen Remission
  • Mutationen mit komplettem Verlust der Wirkung von Tyrosinkinasehemmern
  • Weiterentwicklung des CML-Zellklons

  • Verlust der guten molekularen Remission
  • andere  Mutationen mit reduzierter Bindung an Tyrosinkinasehemmer

 

 Weitere Therapieoptionen

 Therapiestopp

In ersten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten, die unter kontrollierten Bedingungen die Therapie pausierten weiter stabil in Remission blieben. Es handelt sich allerdings um ganz ausgesuchte Patienten. Dieses Vorgehen ist daher zum heutigen Zeitpunkt außerhalb von Studien nicht zu empfehlen. Studien hierzu werden aktuell angeboten (u.a. EURO-SKI-Studie, ENESTop) oder sind in Vorbereitung.

 Bosutinib

Seit April 2013 ist Bosutinib (Handelsname Bosulif®) zur Behandlung von Erwachsenen mit CML in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise, die mit mindestens einem Tyrosinkinase-Hemmer vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib vom behandelnden Arzt nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden, zugelassen.

Bosutinib wird als Tablette eingenommen, die Dosis beträgt täglich 1x500 mg. Hauptnebenwirkungen sind Durchfall und Erhöhung der Leberwerte. Es zeigen sich gute Ansprechraten nach Imatinib-Versagen. Erste Daten in der Erstlinientherapie zeigen gute Ansprechraten und eine Überlegenheit hinsichtlich des molekularen Ansprechens, jedoch nicht für das zytogenetische Ansprechen. Zusätzliche Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib werden in laufenden Studien erhoben und an die Europäische Zulassungsbehörde EMA übermittelt.

 Ponatinib

Seit Juli 2013 ist Ponatinib (Handelsname Iclusig®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CML in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase zugelassen. Hierbei muss entweder eine vorherige Resistenz gegen  Dasatinib oder Nilotinib oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Medikamenten bestehen, und es sollten Gründe gegen eine nachfolgende Behandlung mit Imatinib sprechen. Auch bei Vorliegen einer T315I-Mutation darf Ponatinib eingesetzt werden.

Erste Daten aus den Studien vor der Zulassung von Ponatinib zeigten vielversprechende Ergebnisse bei Patienten nach Versagen von zwei Tyrosinkinase-Hemmern oder bei Vorliegen der T315I-Mutation. Das Medikament wird in Tablettenform eingenommen, die Standarddosis ist 45mg/Tag. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Hautausschlag, trockene Haut und Bauchschmerzen.

 Interferon Alpha

Vor Einführung von Imatinib war Interferon alpha die Standardtherapie bei CML, wenn eine Stammzelltransplantation nicht möglich war.

Interferon alpha (Handelsnamen Roferon®, Intron A®) wird aufgrund der Aktivierung des Immunsystems auch als Immunmodulator bezeichnet, wobei der genaue Wirkmechanismus jedoch bis heute nicht endgültig geklärt ist. Interferon alfa sollte täglich unter die Haut gespritzt werden. Es wird allein oder in Kombination mit Hydroxyurea oder Cytarabin angewendet. Bis zum Erreichen der optimalen Wirksamkeit können drei, manchmal auch sechs Monate vergehen. Um diese Zeit zu überbrücken, wird zur Reduktion der Zellzahlen oft parallel Hydroxyurea verabreicht. Dadurch ist es möglich, Interferon alfa niedriger zu dosieren, was die Verträglichkeit verbessert. Bei 70-80% der Patienten kann eine stabile hämatologische Remission erzielt werden. Eine dauerhafte komplette zytogenetische Remission unter Interferon alfa tritt bei 5-15% der Patienten auf. Das Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission unter Interferon alfa ist mit einer günstigen Prognose verbunden (10-Jahres-Überlebensrate 70-80%).

Nachteil der Interferon-Behandlung ist bei Anwendung als Haupttherapie die hohe Nebenwirkungsrate, die bei vielen Patienten zu einem Abbruch der Therapie bzw. zu einer Dosisreduktion führt. Typische Nebenwirkungen einer Interferon-Therapie sind grippeähnliche Symptome, Übelkeit, Gewichtsverlust und Depression. Interferon alfa wird nur in der chronischen Phase der CML eingesetzt.

Eine Weiterentwicklung von Interferon sind "pegylierte" Interferone (Pegasys®, PegIntron®, Sylatron®) die langsamer an den Organismus abgegeben werden und wegen dieser Langzeitwirkung nur einmal wöchentlich oder seltener gespritzt werden müssen. Die CML gehört allerdings nicht zu den zugelassenen Anwendungsgebieten der pegylierten Interferone.

In Studien wird Interferon aufgrund des immunstimulierenden Effektes gegen die CML auch in niedrigen Dosen in Kombination mit speziellen Medikamenten, wie z.B. Imatinib, erprobt.
Interferon sollte 3 Monate vor einer Stammzell-Transplantation abgesetzt werden.

 Hydroxyurea

Hydroxyurea (Handelsnamen Litalir®, Syrea®) wird heute meist nur noch zu Beginn der CML-Behandlung und vor dem Vorliegen aller Untersuchungsbefunde eingesetzt, wenn z.B. sehr hohe Zahlen an weißen Blutkörperchen (Leukozyten) bzw. Blutplättchen (Thrombozyten) dringend eine Therapie erfordern. Da dieses Medikament die Zellteilung rasch und effektiv hemmt, tritt die Wirkung schnell ein. Innerhalb weniger Tage fallen die krankhaft erhöhten Leukozytenwerte in der Regel in den Normalbereich ab. Da Hydroxyurea relativ unspezifisch wirkt, wird der grundsätzliche Verlauf der CML kaum beeinflusst. Eine komplette zytogenetische Remission oder ein molekulares Ansprechen werden praktisch nie erreicht.

Hydroxyurea wird in Kapselform täglich eingenommen und ist gut verträglich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Hydroxyurea gehören unspezifische Symptome im Magen-Darm-Bereich und – seltener – verschiedenartige Hautveränderungen.

 Knochenmark- und Stammzelltransplantation

Eine Heilung der CML kann (bisher) nur durch eine vollständige und dauerhafte Beseitigung der Philadelphia-Chromosom-positiven leukämischen Zellen erreicht werden. Die allogene Stammzelltransplantation (vom Familien- oder Fremdspender) stellt solch eine Behandlungsoption mit potentiell kurativem (heilendem) Charakter dar. Das Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation besteht darin, dass gesunde Philadelphia-Chromosom-negative hämatopoetische (blutbildende) Stammzellen von einem geeigneten Spender auf den CML-Patienten übertragen werden. Vor dieser Übertragung wird das Knochenmark des Patienten durch eine Chemotherapie zerstört. Die Eignung eines Spenders wird anhand der Oberflächenmerkmale von Zellen bestimmt. Bei den weißen Blutkörperchen werden diese als humane Leukozytenantigene (HLA) bezeichnet. Diese Merkmale sollten zwischen Spender und Empfänger übereinstimmen.

Insbesondere bei ungünstigen Faktoren (z.B. hohes Alter, fortgeschrittene Erkrankung) kann diese Therapieoption mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko verbunden sein. Außerdem kann die Lebensqualität durch die Folge- und Begleiterscheinungen der allogenen Stammzelltransplantation beeinträchtigt sein. Jeder Patient, bei dem eine Stammzelltransplantation geplant ist, wird über alle möglichen Komplikationen, einschließlich des Risikos, im Rahmen der Transplantation zu versterben, aufgeklärt. Diese Tatsache muss bei einer Entscheidung für oder gegen diese Behandlungsmethode berücksichtigt werden. Neuere Ergebnisse zeigen, dass die Risiken abgenommen haben.

Je mehr sich die HLA-Merkmale von Spender und Empfänger unterscheiden, desto größer ist die Gefahr, dass es zu Abstoßungsreaktionen kommt. Eine optimale HLA-Übereinstimmung liegt häufig bei Geschwistern vor, aber auch bei Fremdspender-Transplantationen sind die Resultate mittlerweile sehr gut. Heutzutage besteht die Möglichkeit, weltweit in Knochenmarkspenderregistern nach einem passenden nichtverwandten Spender zu suchen. Die Wahrscheinlichkeit, einen geeigneten Fremdspender zu finden, beträgt ca. 80%. Als Quelle für die Stammzellen des Spenders kann peripheres Blut oder Knochenmark verwendet werden. In der Mehrzahl der Fälle werden in Deutschland Stammzellen transplantiert. Da Stammzellen normalerweise im peripheren Blut nicht in ausreichender Menge vorkommen, müssen die Stammzellen des Spenders durch einen sog. Wachstumsfaktor (G-CSF) ins Blut ausgeschwemmt werden.

Vor der eigentlichen Stammzelltransplantation wird bei dem Patienten eine so genannte Konditionierungstherapie durchgeführt, die aus einer hochdosierten Chemotherapie oder aus einer Kombination von Ganzkörperbestrahlung und Chemotherapie besteht. Die klassische Konditionierungstherapie soll zwei wesentliche Zwecke erfüllen. Zum einen soll das Immunsystem des Empfängers unterdrückt werden, um das Anwachsen der Spenderzellen zu ermöglichen und eine Abstoßung zu verhindern. Zum anderen soll die erkrankte Blutbildung (Hämatopoese) des CML-Patienten unwiderruflich abgetötet werden.

Aufgrund der hohen Aggressivität kann die Konditionierungstherapie mit Nebenwirkungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall, einhergehen. Auch können sich die Finger- und Fußnägel ablösen. Aufgrund der Unterdrückung des körpereigenen Immunsystems besteht zudem ein stark erhöhtes Infektionsrisiko, so dass der Patient im Krankenhaus in einer Abteilung mit speziellen Sicherheitsvorkehrungen untergebracht werden muss. Nach der Übertragung der Stammzellen muss der Patient noch ungefähr vier Wochen in der Klinik bleiben, da das Immunsystem weiterhin gravierend geschwächt ist. Zur Verhinderung oder Bekämpfung möglicher Infektionen werden in dieser Zeit Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum verabreicht. Außerdem erhält der Patient Medikamente gegen Viren und Pilze. Aufgrund der verringerten Blutbildung sind Bluttransfusionen unerlässlich. Gegen Ende des ersten Monats dürfen die meisten Patienten die Klinik verlassen. Ihr Immunsystem ist allerdings weiterhin geschwächt und wird sich erst in der darauf folgenden Zeit, die bis zu zwei Jahren dauern kann, normalisieren.

Sollten sich nach der Behandlung noch Leukämiezellen im Körper befinden bzw. neu bilden (z.B. bei einem Rückfall), können diese durch die Abwehrzellen des Spenders erkannt und vernichtet werden (Transplantat gegen-Leukämie- oder Graft-versus-Leukemia/GvL-Effekt).

Neben diesem gewünschten Effekt besteht auf der anderen Seite die Möglichkeit, dass sich die Immunzellen des Spenders gegen gesunde Zellen des Empfängers richten und im Körper des CML-Patienten schwere Schäden anrichten (Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion; Graft-versus Host-Disease; GvHD). Die hieraus resultierenden Symptome können akut innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen oder chronisch nach Monaten auftreten. Am häufigsten sind die Haut (Rötungen), der Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) und die Leber (Funktionsstörungen) betroffen. Durch den Einsatz von Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, können diese Nebenwirkungen vermindert werden. Weiterhin besteht nach einer Stammzelltransplantation grundsätzlich auch die Gefahr einer Abstoßungsreaktion des Transplantates. Hierbei kommt es zu einer Zerstörung der Stammzellen des Spenders durch die T-Lymphozyten des Empfängers. Dies kann oft mit immunsuppressiven (die Immunabwehr unterdrückenden) Substanzen verhindert werden. Eine weitere mögliche Komplikation einer Stammzelltransplantation ist das Transplantatversagen. Hiervon spricht man, wenn die Stammzellen des Spenders nicht "anwachsen" und ihre blutbildende Rolle nicht übernehmen. Dies kann z.B. durch eine ungenügende Anzahl transfundierter Spenderzellen bedingt sein oder durch die – durch Vorbehandlungen hervorgerufenen – Veränderungen im Knochenmarkmilieu.

Es wird versucht, das Nebenwirkungs- und Sterblichkeitsrisiko einer Transplantation zu minimieren, indem die Dosis der Konditionierungstherapie reduziert wird ("reduced intensity conditioning" – RIC). In diesem Fall überlässt man es den Immunzellen des Spenders, die Leukämiezellen durch den GvL-Effekt zu beseitigen. In einer Auswertung der Studienergebnisse der "CML IV"-Studie zeigte sich kein Unterschied bezüglich dieses Vorgehens.

In den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts wurden Verfahren entwickelt, eigene gesunde Stammzellen zu aktivieren, aus dem Blut zu isolieren und nach einer höher dosierten Chemotherapie dem Patienten zurückzugeben. Diese sogenannte "autologe Stammzelltransplantation" hat ihren Stellenwert bei der CML heute verloren.

 Sonstige Chemotherapeutika und Strahlentherapie

Unter dem Begriff Chemotherapie versteht man eine Behandlung mit einer Gruppe von Substanzen, die alleine oder in Kombination gegeben werden können. Bei diesen Substanzen handelt es sich um sog. Zytostatika, die allgemein die Zellteilung hemmen. Dabei sind sowohl Tumorzellen, aber auch gesunde Zellen, z.B. der Magenschleimhaut, der Haarwurzeln oder des Blutsystems, betroffen (die Vermehrung der bösartigen Zellen wird allerdings stärker gehemmt als die normale Zellteilung). Daraus resultieren auch einige der häufigsten Nebenwirkungen der Chemotherapie (Übelkeit, Schleimhautentzündung, Haarausfall, niedrige Zahl an Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen). Zum einen gibt es Zytostatika, die als Tabletten geschluckt und deren wirksame Bestandteile von der Darmschleimhaut resorbiert werden und in das Blut gelangen. Zum anderen gibt es Substanzen, die als Injektion oder Infusion verabreicht werden müssen. Einige Beispiele von Zytostatika, die bei der CML zum Einsatz kommen, werden in den folgenden Abschnitten aufgezählt.

Busulfan (Myleran®) wird als Ersttherapie der CML nicht mehr eingesetzt, da die Wirkung verzögert eintritt und schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können (Störungen der Knochenmarkfunktion, Lungenveränderungen). Außerdem stehen mittlerweile deutlich bessere Behandlungsoptionen zur Verfügung. Es kann ggf. Verwendung finden, wenn andere Therapieoptionen wegen Resistenz oder Unverträglichkeit ausscheiden. Aufgrund der ausgeprägten Wirkung auf das Knochenmark muss eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes erfolgen.
Bei der hochdosierten Chemotherapie im Vorfeld der allogenen Stammzelltransplantation, der sog. "Konditionierung" (siehe unter "allogene Stammzelltransplantation") ist die Zerstörung der Stammzellen im Knochenmark sogar erwünscht. Daher wird Busulfan nach wie vor im Rahmen der Konditionierungstherapie eingesetzt.

Cytarabin (Alexan®) ist ein Zytostatikum, welches in Kombination mit Interferon alfa (siehe oben) verwendet wird, da Hinweise bestehen, dass die Kombination von Interferon alfa und Cytarabin zu einem verbesserten zytogenetischen Ansprechen und einem längeren Überleben als die alleinige Therapie mit Interferon alphfa führt.
In Studien wurde die Kombination mit Imatinib überprüft. Es konnte bisher kein Vorteil nachgewiesen werden. Eine weitere Einsatzmöglichkeit ist die fortgeschrittene Phase der CML bei Resistenz auf Tyrosinkinase-Hemmer (siehe oben).

Die Strahlentherapie wird bei CML nur selten eingesetzt, um z.B. die Beschwerden durch eine sehr stark vergrößerte Milz zu mildern.

 Therapiestudien

Therapiestudien sind medizinische Forschungsprogramme, in denen neue Behandlungsformen - z.B. neue Medikamente oder Kombinationen von Medikamenten und Therapiemaßnahmen - an Patienten untersucht werden. Sie sind Teil eines langwierigen, sorgfältig geplanten und von Aufsichtsbehörden streng kontrollierten Prozesses in der Leukämieforschung. Therapiestudien verfolgen das Ziel, wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten und vor allem eine Verbesserung der Therapieergebnisse bei bestimmten Erkrankungen zu erreichen.

In den vergangenen Jahrzehnten haben klinische Studien zu erheblichen Fortschritten in der Diagnostik und Therapie von CML geführt. Dennoch ist die mit Medikamenten behandelte CML auch heute noch eine chronische Erkrankung, die aus aktueller Perspektive einer lebenslangen Therapie bedarf. Auch in den fortgeschrittenen Phasen der CML gibt es bisher nur wenige wirksame Therapien. Die Durchführung von Therapiestudien gewährleistet, dass neue Behandlungsformen in kontrollierter Form erprobt und ausgewertet werden, damit Vorteile überzeugend nachgewiesen und dann auch der Allgemeinheit zur Verfügung gestellt werden können.

Es ist zwar denkbar, dass einzelne Ärzte aufgrund ihrer persönlichen Erfahrung den Eindruck gewinnen, dass die eine oder andere Behandlung erfolgversprechend ist. Dies kann jedoch ohne Therapiestudien nicht überprüft werden, da es notwendig ist, die Vorteile einer Behandlung an einer ausreichend großen Zahl von Patienten im Rahmen einer exakt geplanten und ausgewerteten Studie zu zeigen. Gesetzliche Vorschriften und Kontrollmechanismen sorgen dafür, dass dabei die Sicherheit der Patienten gewährleistet wird.

Patienten sollten daher mit ihrem behandelnden Arzt diskutieren, ob eine Teilnahme an einer Klinischen Studie in Betracht kommt. Nähere Informationen, wie Therapiestudien funktionieren und wie die Patientensicherheit sichergestellt werden, sind auf der Webseite des Kompetenznetzes Leukämie verfügbar. Eine Auswahl laufender Studien ist in dessen Deutschen Leukämie-Studienregister aufgeführt.

 Medikamentöse Therapie oder Stammzelltransplantation?

In der chronischen Phase der CML ist die Gabe eines TKI die Erstlinientherapie der Wahl. Eine generelle Empfehlung ist von Experten noch nicht ausgesprochen. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte aber unbedingt nach Versagen der Standardtherapie bzw. Scheitern der Zweitlinientherapie in Erwägung gezogen werden. Bei fortgeschrittener Phase der CML ist die allogene Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten auch als Erstlinientherapie zu erwägen. Für ältere CML-Patienten ist eine allogene Stammzelltransplantation meist keine Option.

Eine aktuelle Analyse der CML-Studiengruppe zeigt, dass das Überleben für Patienten nach Transplantation und Patienten unter Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern gleich ist (Saußele et al., Blood 2010). Transplantiert wurden Patienten in erster chronischer Phase mit (34 Patienten) oder ohne (19 Patienten) Imatinibversagen. Diese Patienten wurden in einer sog. "matched-pair-Analyse" (s.u.) mit 106 nicht-transplanierten Patienten in erster chronischer Phase verglichen. Die transplantierten Patienten hatten alle vor der Transplantation Imatinib bekommen. Die nicht-transplanierten Patienten wurden alle mit Imatinib und vier bereits mit einer der Nachfolgesubstanzen behandelt. (In einer matched-pair-Analyse werden Paare gebildet, die nach bestimmten Kriterien zueinander passen. In dieser Auswertung wurden neben dem Krankheitsstadium das Alter, das Geschlecht und das Krankheitsrisiko passend gewählt.

 Bedeutung der Therapietreue (Adhärenz, Compliance)

Die CML ist eine Leukämieform, die heutzutage gut behandelbar ist. Deshalb hat die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Diagnosestellung einer CML bei dauerhafter, adäquater und kontrollierter Therapie in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Um den Therapieerfolg nicht zu gefährden, ist es besonders wichtig, die verordneten Medikamente regelmäßig zu nehmen. Die Medikamente sollten auf keinen Fall ohne Rücksprache mit dem Arzt abgesetzt oder in einer verringerten Dosierung eingenommen werden.

In diesem Zusammenhang spricht man von Therapietreue (Adhärenz, Compliance). Gründe für eine schlechte Therapietreue können z.B. Nebenwirkungen, Urlaub, ein sehr gutes Ansprechen oder schlicht das Vergessen der Einnahme sein. Betroffene sollten mit ihrem behandelnden Arzt über Therapietreue sprechen und gemeinsam Einnahmeroutinen entwickeln, bei denen z.B. der Lebensgefährte oder ein Verwandter mit eingebunden wird.

Eine schlechte Therapietreue kann schwerwiegende Konsequenzen haben, indem es z.B. unbeabsichtigt zu einer Bildung von Resistenzen und einem Krankheitsrückfall kommt. Der direkte Zusammenhang von regelmäßiger Einnahme der Medikation und Therapieerfolg bzw. Therapieversagen konnte in verschiedenen CML-Studien zur Therapietreue nachgewiesen werden.

Auch wenn ein sehr gutes Ansprechen z.B. unter einer Therapie mit Imatinib erzielt wurde und die Krankheit selbst mit den empfindlichsten PCR-Methoden nicht mehr nachweisbar ist, sollte die Therapie unbedingt fortgesetzt werden. Auch bei einem "negativen" PCR-Befund können sich noch bis zu eine Million Leukämiezellen im Körper befinden und einen Rückfall bewirken. Eine gute Therapietreue ist somit ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg.

 Zeugungsfähigkeit, Schwangerschaft

Imatinib und die neuen Tyrosinkinase-Hemmer Dasatinib und Nilotinib hemmen zusätzlich zum BCR-ABL weitere Tyrosinkinasen, die für die embryonale Entwicklung eine Rolle spielen, z.B. KIT. Aus diesem Grunde sollten Patientinnen unter Therapie mit diesen Substanzen keinesfalls schwanger werden, wenn die Fortführung der Therapie für sie lebenswichtig ist. Da der Einfluss der Tyrosinkinase-Hemmer auf die Bildung und Reifung von Spermien noch nicht 100%ig bekannt ist, wird männlichen Patienten empfohlen, keine Kinder zu zeugen.

Nach der hochdosierten Chemotherapie vor einer allogenen Stammzelltransplantation ist eine Zeugung bzw. Schwangerschaft in der Regel nicht mehr möglich. Aus diesen Gründen wird jungen männlichen Patienten mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung vor Therapiebeginn eine Gefrier-Konservierung von Sperma empfohlen, das später im Rahmen einer künstlichen Befruchtung verwendet werden kann. Dies kann in der Regel in urologischen, dermatologischen oder gynäkologischen Kliniken mit andrologischen oder fertilitätsberatenden Abteilungen erfolgen. Nur in seltenen Fällen muss die Therapie wegen sehr hoher Leukozytenzahlen mit der Gefahr einer Verstopfung kleiner Blutgefäße unverzüglich beginnen, und es verbleibt keine Zeit für entsprechende vorbereitende Maßnahmen.

 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Unter Stoffwechselwegen versteht man die Auf-, Ab- und Umbauprozesse von Medikamenten im Körper, bis der Wirkstoff sein Ziel erreicht. CML-Medikamente wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib werden über den sogenannten "CYP3A4"-Stoffwechselweg abgebaut. Andere Medikamente, die ebenfalls in diesem Stoffwechselweg agieren, können kritische Wechselwirkungen mit der CML-Therapie oder unerwünschte Nebenwirkungen haben. Wechselwirkungen können in Kombination mit manchen dieser Medikamente beispielsweise dazu führen, dass die Konzentration von einem oder mehreren Medikamenten im Blut steigt oder sinkt, dass die Leber stärker belastet wird, die Blutgerinnung beeinflusst wird oder die Gefahr von Herzrhythmusstörungen steigt.

Auch pflanzliche Arzneimittel (z.B. Johanniskraut) oder manche Lebensmittel (z.B. Grapefruit) können die Blutspiegel von CML-Medikamenten auf unvorhersehbare Weise stark beeinflussen. Viele Kräuter zeigen Wechselwirkungen mit Tyrosinkinase-Hemmern. Wenn zusätzliche Medikamente neben der CML-Therapie eingenommen werden müssen, kann erwogen werden, die Dosen entsprechend anzupassen oder ein anderes, ähnliches Medikament zu verwenden, das einen anderen Stoffwechselweg benutzt.

Wegen der möglichen Wechselwirkungen ist es unbedingt notwendig, mit dem behandelnden Arzt zu sprechen, bevor neben der CML-Therapie mit der Einnahme von anderen Medikamenten, inklusive pflanzlichen Wirkstoffen, begonnen wird.

 Therapieleitlinien

Medizinische Leitlinien sind wissenschaftlich fundierte, praxisorientierte Handlungsempfehlungen, um die Entscheidungen von Ärzten über die angemessene Gesundheitsversorgung in bestimmten Erkrankungen zu unterstützen. Üblicherweise einigen sich führende Experten in der jeweiligen Erkrankung unter Berücksichtigung der besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse aus klinischen Studien und Behandlungspraxis auf einen Konsens und empfehlen Vorgehensweisen in Diagnostik und Therapie. Sie geben Ärzten Orientierung im Sinne von Entscheidungs- und Handlungsoptionen. Die Anwendung dieser onkologischen Leitlinien bezweckt, dass Patienten auf dem aktuellen Stand des Wissens die beste verfügbare Diagnostik, Therapie und Nachsorge erhalten.

Im Bereich der Leukämien ist im deutschsprachigen Raum die "Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie" (DGHO) für die Erstellung der Leitlinien zuständig, unter anderem auch für die CML. Eine Aufstellung der in Deutschland verfügbaren Leitlinien und Expertenempfehlungen ist auf Leukämie-Online einsehbar.

 


Selbsthilfeorganisationen

 Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V. (DLH)

logo_dlhDie Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V. (DLH) ist der Bundesverband der Selbsthilfeorganisationen zur Unterstützung von Erwachsenen mit Leukämien und Lymphomen. Sie wurde im Mai 1995 gegründet und steht unter der Schirmherrschaft der Deutschen Krebshilfe, d.h. sie wird von ihr finanziell und ideell unterstützt. Die Geschäftsstelle befindet sich in Bonn.

Ein Arbeitsschwerpunkt liegt bei der Förderung lokaler und regionaler Selbsthilfeinitiativen für Leukämie- und Lymphombetroffene. Die DLH unterstützt die Initiativen bei speziellen Fragen, die in der Betreuung von Betroffenen und Angehörigen auftreten, durch Seminare und Foren zur Fortbildung und zum Erfahrungsaustausch sowie bei organisatorischen Fragen. Ziel ist, das Netz an örtlichen Initiativen so eng wie möglich zu knüpfen. Inzwischen gibt es ca.130 Leukämie-/Lymphom-Selbsthilfeinitiativen in Deutschland und dem angrenzenden deutschsprachigen Ausland. Es wird eine Liste geführt, die monatlich aktualisiert wird. Der jeweils aktuelle Stand ist unter www.leukaemie-hilfe.de einsehbar, ebenso wie andere relevante Informationen.

In der DLH-Geschäftsstelle steht ein Patientenbeistand-Team Betroffenen und Angehörigen bei Fragen und Problemen hilfreich zur Seite. Das Angebot umfasst die Erstellung und den Versand von Informationsmaterial sowie die Weitergabe von Anschriften von örtlichen Selbsthilfeinitiativen, Studiengruppen, Fachärzten, Kliniken und Beratungsstellen. Die DLH steht außerdem auch Ärzten, Journalisten und anderen Interessenten als Ansprechpartner zur Verfügung. Darüber hinaus vertritt die DLH auf übergeordneter Ebene gebündelt die Interessen von Leukämie- und Lymphomkranken gegenüber der Politik, den Krankenkassen, ärztlichen Organisationen und anderen Institutionen.  

Leukämie-Online/ LeukaNET e.V.

leukaemie-online-150pxleukaemie-online.de richtet sich seit 2002 an Betroffene, Angehörige und Interessierte und möchte als Wissensdrehscheibe und Austauschplatz zu einer höheren Transparenz von Entwicklungen in der Behandlung von Leukämie beitragen. Leukaemie-Online.de wird von LeukaNET e.V., einem gemeinnützigen Verein ohne kommerzielles Interesse für Patienten und Angehörife betrieben. Die Betreiber und Moderatoren sind selbst gut informierte Leukämiepatienten.

Das Angebot fördert aktive, informierte und selbstbestimmte Patienten durch umfangreiche Informationen über die neuen Möglichkeiten in der Behandlung von Leukämie. Die Plattform ist sehr interaktiv: Bei Leukämie-Online kann jeder in Foren (u.a. zu CML) Fragen stellen und Antworten geben. Seit dem Jahr 2002 wurden über 900 deutschsprachige Artikel in 19 Themengebieten veröffentlicht. Darin wurden unter anderem patientenfreundliche Zusammenfassungen von klinischen Studien und Therapieleitlinien sowie andere für die bestmögliche Patientenversorgung relevante Themen veröffentlicht. Die Online-Foren werden von Patienten mit chronischen und akuten Leukämien sowie deren Angehörigen sehr intensiv genutzt und bieten einen schnellen und effektiven Austausch. Über 18.000 Onlineforen-Beiträge trugen seit dem Start der Plattform zu einem intensiven Austausch bei und stellen zudem eine wertvolle Wissensbasis dar

 Elternverein für Kinder mit CML e.V.

logo-cml-bei-kindern-106pxDer Elternverein für Kinder mit chronisch myeloischer Leukämie e.V. wurde gegründet, um die betroffenen Familien aufzufangen und zu unterstützen. Er wird betrieben von Eltern mit Kindern, die von dieser extrem seltenen Form von Leukämie betroffen sind. Der Verein bietet allen Eltern und Kindern Hilfe und Informationen an, damit sie wissen, dass sie nicht alleine sind. 

 

CML Advocates Network

logo_cmladvocates_106Das CML Advocates Network ist ein Verbund von über 70 CML-Patientengruppen auf allen Kontinenten. Ziel ist der weltweite Austausch von Erfahrungen und Informationen in der Unterstützung von Patienten mit CML sowie deren Angehörigen. Die Webseite www.cmladvocates.net beinhaltet unter anderem ein weltweites Verzeichnis von CML-Patientengruppen.

 


Forschungsgruppen

 

Deutsche CML-Studiengruppe

Dieser Ratgeber wendet sich an Betroffene und ihre Familien. Er soll über die klinischen Symptome aufklären und Hinweise zu diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen geben. In allen Fällen ist es wichtig, den individuellen Therapieplan am Beginn der Erkrankung aufzustellen und nichts "auf die lange Bank" zu schieben. Häufig gibt es mehrere Therapieoptionen. Bedingt durch die rasche Entwicklung der medikamentösen Therapie und der Transplantationsmedizin ist nicht immer bekannt, welches die beste Option in einer bestimmten Situation ist.

Aus diesem Grunde gibt es in den deutschsprachigen Ländern Studiengruppen zu den einzelnen Leukämieformen. In der Deutschen CML-Studiengruppe kooperieren Ärzte, die sich intensiv mit dieser Erkrankung und ihren Behandlungs möglichkeiten beschäftigen. Sie konzipieren klinische Studien, in denen die möglichen Therapieverfahren verglichen werden. Diese Studien bieten Gewähr, dass neue Konzepte rasch allen Patienten durch eine bundesweite Zusammenarbeit der CML-Studienzentralen in Mannheim und Jena mit ärztlichen Kollegen aus Universitätskliniken, Krankenhäusern und mit niedergelassenen Hämatologen/Onkologen zugänglich gemacht werden.

Durch die Teilnahme an diesen Studien können Sie sicher sein, eine optimale Diagnostik und eine dem Stand der medizinischen Wissenschaften angepasste Therapie zu erhalten. Sie, als Patient, tragen außerdem dazu bei, neue Erkenntnisse zu gewinnen, die zukünftigen Patienten mit CML zugute kommen.

Ein Forum zum raschen Austausch der diagnostischen und therapeutischen Erfahrungen und zur Bündelung des Expertenwissens für Ärzte und Pati enten ist das Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien", das sich mit allen Leukämietypen, d.h. natürlich auch der CML, beschäftigt. Die Geschäftsstelle des Kompetenznetzes befindet sich in der III. Medizinischen Klinik Mannheim der Universität Heidelberg. Das Kompetenznetz erreichen Sie unter www.kompetenznetz-leukaemie.de

Hier können Sie weitere Informationen erhalten. Natürlich kann diese Internet-Seite den persönlichen Kontakt mit dem Arzt Ihres Vertrauens nicht ersetzen.

 

European LeukemiaNet

Das Konzept des deutschen Kompetenznetzes "Akute und chronische Leukämien" wurde seit 2004 auch auf europäische Ebene ausgedehnt. Seitdem gibt es das "European LeukemiaNet" mit Unterstützung der Europäischen Union, in dem mehr als 1000 ausgewiesene Wissenschaftler in 24 Ländern europaweit zusammenarbeiten im Kampf gegen Leukämie. Die Internetseite ist unter www.leukemia-net.org abrufbar:

Die Zentrale des "European LeukemiaNet" befindet sich ebenfalls in Mannheim. Als Ansprechpartner der CML-Studienzentrale, des Kompetenznetzes "Akute und chronische Leukämien" sowie des "European LeukemiaNet" stehen Ihnen kompetente Ärzte unter den auf der folgenden Seite angegebenen Adressen zur Verfügung.

 

Kontaktadressen der Forschergruppen

CML-Studienzentrale Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien", European LeukemiaNet, III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Pettenkoferstr. 22, 68169 Mannheim, Tel.: 0621 383-6952, Fax: 0621 383-6969, E-Mail:

Studienzentrale und Konsultationszentrum CML Abteilung Hämatologie/Onkologie Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Jena, Erlanger Allee 101, 07740 Jena, Tel.: 03641 932-4201, Fax: 03641 932-4202, E-Mail:

 

Unser Buch

Unser Buch "Manchmal ein Kunststück: 16 Drahtseilakte des Lebens mit Leukämie" porträtiert auf 128 Seiten sechzehn Menschen mit CML in Wort und Bild. Nun erhältlich!Buch "Manchmal ein Kunststück"