ASH-Saal

In diesem zweiten Bericht das jährlichen Treffens der American Society of Hematology (ASH) möchten wir einen Teil der aktualisierten Langzeitdaten der Erstlinientherapie abdecken: die 5-Jahresdaten der Nilotinib-Erstlinienstudie ENESTnd und die 4-Jahresdaten der Dasatinib-Erstlinienstudie DASISION. Die Ergebnisse der drei für die Behandlung in erster Linie zugelassenen Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib, Nilotinib und Dasatinib bleiben weiterhin mit seltenen Krankheitsforschritten (Progressionen) und einem immer weiter steigenden Anteil Patienten mit tiefem molekularen Ansprechen exzellent, wenn sie als Erstbehandlung eingesetzt werden. Für diejenigen Patienten mit Resistenzen oder Unverträglichkeiten gegenüber diesen drei TKI werden mindestens zwei weitere TKI in einer wachsenden Zahl von Ländern verfügbar. Die CML hat sich von einer lebensbedrohlichen Erkrankung zu einer chronischen Erkrankung mit einer nahezu normalen Lebenserwartung für die meisten Patienten entwickelt. Fachkonferenzen befassen sich jedoch überwiegend mit ungelösten Problemen statt mit der Fortschreibung guter Ergebnisse. Die diesjährigen CML-Sessions des ASH schienen sich auf drei Themen zu fokussieren: wie sicher und erfolgsversprechend ist das Absetzen der Therapie in tiefer molekularer Remission, wie können ernste Nebenwirkungen beherrscht werden, und welche Rolle spielen Begleiterkrankungen (z.B. Herz- und Gefässerkrankungen, wie sie bei älteren Patienten häufiger sind) bei der Auswahl des Medikaments? Dieser von Laien geschriebene Bericht konzentriert sich auf die ASH-Vorträge zu diesen Themen.

Inhalt

 Vorstellung der 5-Jahresdaten für die Nilotinib-Erstlinientherapie

Dr. Giuseppe Saglio stellte die 5-Jahresdaten der ENESTnd vor, die Nilotinib mit Imatinib an neu diagnostizierten Patienten verglich. Die Überlebensraten sind weiterhin sehr gut: nach 5 Jahren sind 96.5% der Patienten mit Nilotinib (bei 2x300mg/Tag) und 94.7% der Patienten mit Imatinib am Leben. 62% der Nilotinib-Patienten und 51% der Imatinib- Patienten werden unverändert mit der gleichen Therapie wie beim Eintritt in die Studie behandelt. Seit dem letzten Bericht vor einem Jahr haben zusätzlich 3.5% der Nilotinib-Patienten und 6% der Imatinib- Patienten die Behandlung abgesetzt. Nach 5 Jahren haben 77% der Nilotinib- und 60% der Imatinib-Patienten eine gute molekulare Remission (MMR) erreicht, und 54% vs. 31% erreichten eine MR 4.5 (BCR-ABL <0.032%).

Das Risiko der Progression bleibt unter Imatinib weiterhin doppelt so hoch wie unter Nilotinib – 7.1% der Imatinib-Patienten und 3.5% der Nilotinib-Patienten erfuhren eine Progression in die akzelerierte Phase oder eine Blastenkrise. Späte Rückfälle sind sehr selten: nur jeweils ein Patient unter Nilotinib und Imatinib erfuhren nach 5 Jahren eine Progression,  und beide Patienten hatten bereits den frühen 10% BCR-ABL- Meilenstein 3 Monate nach Beginn der Behandlung verfehlt. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren betrug 95% mit Nilotinib und 92.6% mit Imatinib.

Herz- und Gefässprobleme traten häufiger unter Nilotinib als unter Imatinib-Behandlung auf: 19 Ereignisse bei 219 Patienten mit 2x300mg/d Nilotinib und 35 Ereignisse bei 277 Patienten mit 2x400mg Nilotinib standen 6 Ereignisse bei 280 Imatinib-Patienten gegenüber. 85% dieser Patienten wiesen schon vorher mindestens einen Herz-Kreislauf-Risikofaktor auf und wurden nicht adäquat bezüglich ihrer Blutzucker- und Cholesterinwerte behandelt. Wie schon in früheren Jahren gezeigt, ist ein schnelles Ansprechen auf beide Medikamente für die Prognose von signifikanter Bedeutung: Patienten, die noch mehr als 10% BCR-ABL nach drei Monaten aufwiesen, haben ein wesentlich höheres Risiko, nach 5 Jahren zu versterben und fast keine Chance, innerhalb von 5 Jahren MR4.5 zu erreichen.

Mehr als die Hälfte der Nilotinib-Patienten erreichten MR4.5, ein Schlüsselkriterium für die Zulassung zu den Stop-Studien. Dr. Saglio fasste zusammen, dass die Langzeitdaten Nilotinib 2x300 mg/d als Standardbehandlung für neu diagnostizierte Patienten mit CML in chronischer Phase bestätigten (ASH-Abstract #92).

 Vorstellung der 5-Jahresdaten für die Dasatinib-Erstlinientherapie

Dr. Jorge Cortes stellte die 4-Jahres-Daten der DASISION-Studie vor, in der 100mg/Tag Dasatinib mit 400mg Imatinib/Tag bei neu diagnostizierten Patienten verglichen wurden, vor. Die Ergebnisse bleiben weiterhin exzellent, mit einem Gesamtüberleben nach vier Jahren von 93% unter Dasatinib und 92% unter Imatinib-Behandlung. 84% der Dasatinib-Patienten und 64% der Imatinib-Patienten erreichten den 10% BCR-ABL-Meilenstein nach 3 Monaten. 74% der Dasatinib-Patienten und 60% der Imatinib-Patienten erreichten eine MMR. Die Anteile für MR4 waren 47% bzw. 30%.

3.1% der Dasatinib-Patienten und 5.4% der Imatinib-Patienten erlitten eine Progression in die akzelerierte Phase oder in eine Blastenkrise. Übliche Nebenwirkungen wie Ödeme, Muskelschmerzen, Übelkeit,  Gelenkschmerzen, Erbrechen und Hautausschläge traten häufiger unter Imatinib auf, Durchfälle, Fatigue und Kopfschmerzen waren gleich häufig unter beiden Medikamenten, während Pleuraergüsse nur unter Dasatinib auftraten (bei 22% der Dasatinib-Patienten und bei keinem Imatinib-Patienten). (ASH-Abstract #653)

 Verbessert ein früher Wechsel das Ansprechen?

Dr. Brian Leber stellte die Ergebnisse der ENESTcmr-Studie nach 36 Monaten vor. Bei Eintritt in die Studie waren die Patienten bereits mindestens zwei Jahre mit Imatinib behandelt worden, hatten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreicht, bei ihnen war aber immer noch BCR-ABL nachweisbar. Die Hälfte der Patienten wurde auf Nilotinib umgestellt, die andere Hälfte setzte die Behandlung mit Imatinib in der gleichen Dosis fort, stellte aber auf Nilotinib 2x400mg/Tag um, wenn nach einem weiteren Jahr BCR-ABL immer noch nachweisbar war oder ein Verlust des Ansprechens auftrat. Zum Zeitpunkt dieses Berichtes waren von den 207 Patienten 106 in Nilotinib-Therapie und 37 Patienten erhielten weiter Imatinib, die restlichen 62 Patienten hatten entweder wegen Nebenwirkungen die Behandlung abgesetzt (35 Patienten), ihr Einverständnis zur Studienteilnahme zurückgezogen (13 Patienten), eine Schwangerschaft eingegangen (2 Patienten), verstorben (2 Patienten) oder waren wegen anderer Gründe (14 Patienten) aus der Studie ausgeschieden. Ein Einfluss des Therapiewechsels auf Krankheitsforschritte konnte nicht festgestellt werden, weil innerhalb der Studie weder unter Imatinib, noch unter Nilotinib Progressionen auftraten.

Diejenigen, die auf Nilotinib wechselten, erreichten signifikant tieferes molekulares Ansprechen. 47% der Nilotinib-Patienten und 24 der Imatinib-Patienten erreichten nach 36 Monaten MR4.5, und zusätzlich 21% der Imatinib-Patienten nach ihrem Wechsel auf Nilotinib. Der Erfolg forderte aber auch seinen Tribut, weil mehr Herz-Kreislaufprobleme im Nilotinib-Arm der Studie auftraten, einschliesslich eines beträchtlichen Anteils neuer Ereignisse im dritten Jahr der Studie. Zusammengefasst könnt es sich mit dem Wechsel von Imatinib auf Nilotinib um eine brauchbare Strategie für Patienten mit zwar gutem, aber nicht sehr tiefen Ansprechen handeln, wenn das Ziel der Behandlung noch tieferes Ansprechen, z.B. um die Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt ganz absetzen zu können, ist. (ASH-Abstract #94)

 Welche Rolle spielen Begleiterkrankungen?

Bereits vorhandene, unabhängig von der CML aufgetretene Erkrankungen (= Begleiterkrankungen) können einen Einfluss auf die Sicherheit der mit TKI behandelten CML-Patienten haben. Unter der Berücksichtigung der verschiedenartigen Nebenwirkungsprofile der einzelnen TKI können vorhandene bestimmter Begleiterkrankungen einen Einfluss auf die Auswahl des TKI haben. Bisher wurden die Einflüsse von Begleiterkrankungen auf die Lebenserwartung noch nicht untersucht.

Um diese Fragestellung besser verstehen zu können, hat die deutsche CML-Studiengruppe die Daten von 1519 Patienten der CML-IV-Studie untersucht. 511 Fälle von Begleiterkrankungen wurden bei 384 dieser Patienten dokumentiert. Davon waren chronische Lungenerkrankungen, Diabetes Mellitus, Nierenerkrankungen und andere Krebsarten am häufigsten. Die Schwere der Begleiterkrankungen wurde je nach Erkrankung gewichtet. Ein Einfluss der Begleiterkrankungen auf das Erreichen einer guten Remission oder das Auftreten einer Progression konnte nicht festgestellt werden, aber die Lebenserwartung wird durch die Begleiterkrankungen stark beeinflusst: Patienten mit geringfügigen Begleiterkrankungen hatten eine Überlebensrate von 94% nach 8 Jahren, während die Patienten mit den schwerwiegendsten Begleiterkrankungen eine Überlebensrate von nur 46% hatten. Die Schlussfolgerung der Forscher war, dass die Mehrheit der CML-Patienten heute nicht mehr an der Leukämie, sondern an den Folgen ihrer Begleiterkrankungen versterben. (Abstract #91)

 Welche Relevanz haben bestehende Herz-Kreislauf-Risiken für die Behandlung mit Nilotinib?

Im Rahmen mehrerer Studien mit Nilotinib wurde über ein mit der Behandlung in Verbindung stehendes Risiko von Herz-Kreislauf-Vorfällen berichtet, besonders bei Patienten  mit bereits vorher existierenden Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dr. Emir Hadzijusufovic der Uniklinik Wien stellte eine Untersuchung zu den zellulären und molekularen Mechanismen, die zu den Gefässproblemen bei mit Nilotinib behandelten Patienten führen könnte, vor. (ASH-Abstract #257)

Weil Herz-Kreislauf-Probleme aus komplexen Wechselwirkungen mehrerer Risikofaktoren resultieren, führte Dr. Delphine Rea Untersuchungen durch, ob die Erfassung von Risikofaktoren ein Werkzeug zur Identifikation von Nilotinib-Patienten mit erhöhtem Risiko darstellen. Als Hochrisikofaktoren für die Patienten betrachteten die Forscher das Vorliegen einer Geschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes Mellitus, schweren arteriellen Bluthochdruck, familiäre Fettstoffwechselstörungen (abnormale Blutfettwerte oder Cholesterinwerte), oder koronare Herzkrankheit. Die retrospektive Untersuchung an 75 Patienten deckte auf, dass Patienten mit hohem oder sehr hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zum Zeitpunkt des Therapiestarts (15 von 75 Patienten) ein sehr hohes Risiko für arterielle Erkrankungen während der Behandlung mit Nilotinib eingingen. Deswegen empfehlen die Autoren, eine  Bewertung  des Herz-Kreislauf-Risikos für alle Patienten, die mit Nilotinib behandelt werden sollen, durchzuführen. Eine Behandlung mit einem anderen TKI solle bei solchen Hochrisikopatienten erwogen werden. Bei allen mit Nilotinib behandelten Patienten sollte das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen während der Behandlungsdauer regelmäßig erfasst werden, die Risikofaktoren sollten engmaschig entsprechend der aktuellen Leitlinien kontrolliert werden. (ASH-Abstract #2726)

 Sollten Herz-Kreislauf-Risiken zum Zeitpunkt der CML-Diagnosestellung oder in der Verlaufskontrolle erfasst werden?

Die Einführung der BCR-ABL-Hemmer hat dazu geführt, dass die CML zu einer beherrschbaren chronischen Erkrankung wurde. Weil die BCR-ABL-Hemmer öfter und über längere Zeiträume angewendet werden, fielen in den Studien und in der Literatur bei einem Teil der Patienten bestimmte neue oder später auftretende Nebenwirkungen auf, wie z.B. periphere arterielle Verschlusserkrankungen. Im Rahmen der ENESTnd-Studie (Nilotinib vs. Imatinib, 1.2%) und der Literatur (0.5%-12.5%) wurde eine unterschiedliche Häufigkeit dieser Nebenwirkungen beschrieben.  Arterielle Verschlusserkrankungen wurden auch für Ponatinib-Patienten beschrieben (11%).

Um in Hinsicht auf Dasatinib zu bewerten, ob die periphere arterielle Verschlusskrankheit eine Nebenwirkung aller Tyrosinkinasehemmer oder nur einzelner Arzneimittel sein könnte, wurden Daten von 2075 Patienten aus 11 klinischen Studien für Dasatinib in einer Datenbank zusammengelegt und von einem Team internationaler CML-Experten ausgewertet. In diesen Untersuchungen war die Zahl peripherer arterieller Verschlusserkrankungen gering (8 Patienten), ähnlich dem Anteil der  mit Imatinib behandelten Patienten. Die periphere arterielle Verschlusserkrankung ("Peripheral Arterial Occlusive Disease", PAOD) trat bei Patienten, die eine mit entsprechenden Risikofaktoren eine erhebliche Prädisposition für solche arteriellen Verschlusserkrankungen aufwiesen, auf (vorausgegangene Herzkreislaufprobleme bei 5 Patienten, Stoffwechselerkrankungen bei 4 Patienten, 3 Patienten waren Raucher). Die Forscher  schlussfolgerten daraus, dass periphere arterielle Verschlusserkrankungen höchstwahrscheinlich nicht die Folge einer Behandlung mit Dasatinib sei. (ASH-Abstact #1489).

 Neues zu STOP-Studien (Absetzen der Behandlung)

Dr. Francois Mahon aus Frankreich zeigte aktualisierte Daten zur STIM1-Studie. In dieser Studie setzten Patienten, die mindestens zwei Jahre unter Behandlung mit Imatinib PCR-negativ waren, die Therapie ab. Nach dem Absetzen wurde im ersten Jahr monatlich und danach alle zwei Monate eine PCR-Untersuchung durchgeführt. Als Rückfall wurde angesehen, wenn BCR-ABL wieder nachweisbar war und in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen ein Anstieg von BCR-ABL um eine Zehnerpotenz festgestellt wurde, oder wenn MMR (BCR-ABL >0,1%) ein einziges Mal überschritten wurde.

100 Patienten wurden für die STIM1-Studie rekrutiert. 39% der Patienten blieben auch nach 60 Monaten PCR-negativ. Die meisten Rückfälle traten in den ersten 6 Monaten auf, aber nach 24 Monaten gab es keinen einzigen Rückfall mehr. Nur das Sokal-Risiko (berechnet aus Alter, Milzgröße, Thrombozytenzahl und Anteil der Blasten zum Zeitpunkt der Diagnose) erlaubten eine Vorhersage des Rückfallrisikos. Weder Geschlecht, vorgängige Behandlungen mit Interferon, die Zeit zwischen Diagnose bis zur PCR-Negativität, Dauer der PCR-Negativität noch Dauer der Behandlung mit Imatinib hatten einen Einfluss auf die Rückfallwahrscheinlichkeit. 47% der Patienten mit geringem Sokal-Score und 73% derPatientenn mit hohem Socal-Score erlitten einen Rückfall. Die Kostenersparnis für Medikamente betrug 4.6 Mio. Euro. Dr. Mahon betonte erneut, dass ein Absetzen der CML-Behandlung nur innerhalb einer klinischen Studie unter engmaschiger molekularer Überwachung und langfristiger Beobachtung durchgeführt werden sollte. (ASH-Abstract #255)

Um zu untersuchen, ob auch weniger strenge Kriterien für die Wiederaufnahme der Therapie nach einem geplanten Therapiestopp ausreichend sind oder ob Patienten vielleicht auch bei sehr geringer messbarer Resterkrankung weiterhin ohne Therapie bleiben könnten, führte die französische Gruppe die A-STIM („According to STop-IMatinib“)-Studie durch. Während die Einschlusskriterien ähnlich der STIM1-Studie waren, war hier der Verlust einer MMR (BCR-ABL >0.1%) und nicht PCR-Positivität das Kriterium für eine Wiederaufnahme der Therapie. Von 81 Patienten waren nach im Mittel 31 Monaten  51 (61%) ohne medikamentöse Behandlung in MMR. Von diesen 51 Patienten blieben 45% BCR-ABL-negativ, 24% waren gelegentlich BCR-ABL-positiv, und 31% wiesen fluktuierende BCR-ABL-Spiegel auf, hatten also mindestens zwei positive BCR-ABL-Messungen in Folge. Alle Patienten mit einem Rückfall konnten eine MMR nach Wiederaufnahme der Behandlung erreichen, aber ein Patient erlitt eine Progression der CML unter Imatinib. Zusammengefasst ist der Anteil der behandlungsfreien Patienten bei 60% nach Imatinib-Behandlung, wenn MMR-Verlust das Kriterium für den Fehlschlag des Absetzversuchs ist. Vergleich: In der STIM1-Studie mit den strengeren Therapie-Wiederaufnahmekriterien verblieben nur 40% der Patienten in behandlungsfreier Remission. (ASH-Abstract #381)

Die französische Studiengruppe konnte ähnliche Ergebnisse in der STIM2-Studie zeigen. In dieser Untersuchung mit 127 Patienten, die mindestens seit zwei Jahren PCR-negativ waren, blieben 54% der Patienten in behandlungsfreier Remission. Bei den 52 Patienten mit einem Rückfall erfolgte dieser Rückfall bei 48 Patienten während der ersten 6 Monate und bei 4 Patienten im Zeitraum 6-12 Monate nach Absetzen. Von den 76 Patienten, die ohne Behandlung bleiben konnten, wiesen 40 Patienten PCR-Ergebnisse >MR4.5 auf (fluktuierende PCR-Ergebnisse, gelegentliche PCR-Positivität ohne Rückfall). Die Schlussfolgerung der Forscher ist: Um die Behandlung absetzen zu können, sei möglicherweise keine vollständige Auslöschung restlicher Leukämiestammzellen notwendig, weil fluktuierende PCR-Ergebnisse nicht immer zu einem Rückfall der CML oder zu einer Progression führen (ASH-Abstract #654).

Die „Nordische CML-Studiengruppe“ (Skandinavien) stellte erste Ergebnisse einer immunologischen Substudie der EURO-SKI-Studie vor. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Rückfall nach dem Absetzen des Tyrosinkinasehemmers einen geringeren Anteil "natürliche Killerzellen" (Zellen des Immunsystems, die veränderte Körperzellen erkennen und zerstören) oder eine geringere Funktion der Killerzellen haben könnten. Diese Mechanismen müssten noch weiter untersucht werden, um ein individuelles Rückfallrisiko vorhersagen zu können. Eine Beeinflussung dieser Mechanismen könnte jedoch ein interessantes Therapieziel sein, um in Zukunft einen erhöhten Anteil behandlungsfreier Remissionen zu erreichen. (ASH-Abstract #379)

ASH-Bericht von Giora Sharf und Jan Geissler
Übersetzung durch Niko
ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

 

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