Etwa 30.000 Menschen trafen sich in Atlanta (und wegen des Schneefalls, der üblicherweise nur alle 5 Jahre auftritt, fühlte es sich mehr wie Alaska statt Atlanta an), um die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse bei Bluterkrankungen zu diskutieren. Die Education Sessions sind ein Kernelement des Konferenzprogramms und geben einen breitgefächterten Überblick über Schlüsselprobleme spezifischer Erkrankungen. Für die CML-Education Session 2017 wurden dieses Jahr das Absetzen der CML-Behandlung, Herz-Kreislaufnebenwirkungen der aktuellen CML-Therapien und die Auslöschung von CML-Stammzellen als „heisse“ Themen ausgewählt.
Francois Mahon, der französische CML-Experte, der die ersten Studien zur Untersuchung des Absetzens der Behandlung der CML in tiefer molekularer Remission begann, gab eine breite Zusammenfassung der aktuellen Studien zum Absetzen in tiefer molekularer Remission. Wesentlicher Antriebe zum Absetzen umfassen die Familienplanung und Schwangerschaft, die Vermeidung einer Wachstumshemmung von Kindern unter CML-Behandlung, Patientenwünsche insbesondere wegen ihrer Lebensqualität sowie finanzielle Gründe (=signifikante Kosten einer lebenslangen Behandlung). Francois Mahon leitete die Sitzung mit einer Beschreibung der Ergebnisse der ersten Stop-Studie STIM ein, aus der mittlerweile die Daten von 8 Jahren Beobachtung der Patienten vorliegen. Insgesamt haben mittlerweile mehr als 2'500 Patienten die Behandlung innerhalb von klinischen Studien abgesetzt. Er fasste dann eine Metaanalyse von 509 Patienten aus 15 Stop-Studien zusammen, die im Journal EJC kürzlich veröffentlicht wurde. Dabei wurde aufgedeckt, dass die mittlere molekulare Rückfallrate der CML 51% beträgt - also kann etwa die Hälfte der Patienten die Behandlung sicher absetzen, während bei der anderen Hälfte die Behandlung wiederaufgenommen werden muss. Vier von fünf betroffenen Patienten erlitten den Rückfall während der ersten 6 Monate nach dem Absetzen, die Rückfälle der CML treten also meist kurz nach dem Absetzen auf, aber nicht immer, was die Notwendigkeit einer strikten Überwachung unterstreicht. Nur einer der Patienten der 15 Studien erlitt eine Blastenkrise.
Die Stop-Studien nach Behandlung mit TKI der zweiten Generation wie ENSTop und ENESTfreedom (Nilotinib) und DASFREE (Dasatinib) zeigten ähnliche Rückfallraten der CML wie diejenigen mit Imatinib, obwohl der Anteil der Patienten mit tiefem molekularem Ansprechen bei mit TKI der 2. Generation behandelten Patienten höher ist. Die Dauer der tiefen molekularen Remission vor dem Absetzen scheint den grössten Einfluss auf den Erfolg des Absetzens zu haben. Interessanterweise hat die grösste Stop-Studie EURO-SKI mit ungefähr 800 Patienten auch späte Rückfälle nach 30 Monaten gezeigt; also gibt es kein „Plateau“, was bedeutet, dass eine kontinuierliche Überwachung mittels PCR auch noch Jahre nach dem Absetzen unverzichtbar ist. Häufig wird ein auffälliges TKI-Entzugssyndrom beobachtet (Muskel- und Skelettschmerzen, Gelenkschmerzen), es ist aber meist nur von kurzer Dauer.
Offizielle Leitlinien zum Absetzen fehlen bisher noch. In den Leitlinien für die Behandlung der CML gibt es, ausser in der US-NCCN-Leitlinie, noch keine Empfehlungen zum Absetzen der Behandlung, aber die Standardisierung der PCR-Überwachung fehlt in den USA noch. Die ELN-Leitlinien werden zur Zeit aktualisiert und werden Empfehlungen für die institutionellen Anforderungen, die ein sicheres Absetzen erlauben, enthalten. Diese Leitlinien müssen erst noch publiziert werden. Dr. Mahon stellte auch seine persönliche Anleitung zum Absetzen bei gut ansprechenden Patienten ausserhalb von Studien vor.
Dr. Mahon fasste zusammen, dass das Absetzen der Behandlung mit TKI zunehmend bei ausgewählten Patienten in tiefer molekularer Remission versucht wird. Abgesetzt wird bereits ausserhalb von klinischen Studien. Multiple Studien mit über 2.500 Patienten haben gezeigt, dass etwa die Hälfte der Patienten nach dem Absetzen der TKI über Jahre in Remission bleiben. Patienten, die eine Wiederaufnahme der Behandlung benötigen, scheinen ihr Ansprechen prompt zurückzuerhalten.
Dr. Javid Moslehi erläuterte die Nebenwirkungen der aktuellen TKI-Behandlungen mit dem Schwerpunkt auf Herz- und Kreislaufproblemen. Er fasste zusammen, was bisher über den Einfluss der TKI auf das Herz-Kreislaufsystem bekannt ist und diskutierte diesen Nebenwirkungen potentiell zugrundeliegende Mechanismen. Er umriss, dass Nilotinib besseres und schnelleres Ansprechen als Imatinib zeigte, aber keine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigen konnte. Dasatinib mit seiner ähnlichen Wirksamkeit hatte vermehrt pulmonale Hypertension gezeigt, während Nilotinib einen Anstieg von kardiovaskulären Problemen und erhöhte Blutzuckerspiegel zeigte. Die Ursachen dafür sind noch nicht vollständig verstanden worden. Er erklärte auch, was 2013 bei Ponatinib passierte, wo die Herz-Kreislaufnebenwirkungen die FDA dazu veranlassten, die Zulassung des Medikaments einzuschränken, aber auch hier sind die Mechanismen dieser Probleme noch unklar. Dr. Moslehi schlug vor, dass genauso wie die „Präzisionsmedizin“ die Krebsbehandlung revolutioniert habe, eine analoge personalisierte Herangehensweise für die Bewertung von Nebenwirkungen herangezogen werden sollte.
Mit Blick auf die NCCN-Leitlinien bemerkte er, dass sehr wenig zur Behandlung der Herz-Kreislaufnebenwirkungen der CML-Patienten gesagt würde, und stellte persönliche Empfehlungen vor. Dr. Moslehi unterstrich die Bedeutung einer engeren Kooperation zwischen Hämatologen und Kardiologen. Er erwähnte die Plattform cardiioOnc.org, die eine Datenbank zu Krebsmedikamenten und deren Risiken von Herz-Kreislaufnebenwirkungen zur Verfügung stellen wird.
Dr. Ravi Bhatia stellte neue Ansätze zur Behandlung der CML mit dem Schwerpunkt der Auslöschung von persistenten leukämischen Stammzellen vor. Der Bedarf neuer Ansätze für die Behandlung der CML entsteht aus den Grenzen der heutigen TKI-Therapien wie Unverträglichkeit, Resistenz, Rückfälle und Progression sowie die Persistenz von Leukämiestammzellen. Bezüglich Resistenzen ist die primäre Resistenz (zum Zeitpunkt der Diagnose) bei CML ziemlich ungewöhnlich, und kann damit zusammenhängen, wie der Wirkstoff metabolisiert und durch den Körper transportiert wird. Erworbene Resistenz (im Verlauf der Behandlung entwickelt) kann auftreten, wenn Mutationen der Bindungsstelle der TKI (Mutationen der Kinasedomäne) entstehen, oder wenn sich von der Kinase unabhängige Signalwege entwickeln (z.B. alternative Signalwege mit Gemeinsamkeiten mit persistenten Stammzellen).
Der Hintergrund, mit neuen Medikamenten auf restliche leukämische Stammzellen zu zielen, ist der Versuch, zukünftige Möglichkeiten zum Absetzen der Behandlung zu verbessern, Langzeitbehandlungen zu vermeiden und damit das Risiko mangelnder Therapietreue, Langzeitnebenwirkungen und Teratogenität im Fall von Schwangerschaften sowie die finanziellen Lasten für Patienten und ihre Familien zu vermeiden.
Persistente Leukämiezellen sind üblicherweise eine Minderheit bei der Diagnose, werden aber während der Behandlung zur dominanten Population. Sie besitzen ein spezifisches biologisches Profil, das mit neuen, zurzeit in Labor- und in klinischer Untersuchung befindlichen Therapien angesprochen werden könnte. Zum Beispiel wird gerade die Kombination von Nilotinib mit dem JAK2-Inhibitor Ruxolitinib untersucht. In einer Phase II-Studie wird Ruxolitinib zur TKI-Behandlung nach einem fehlgeschlagenen Absetzversuch gegeben. Pioglitazon (als Diabetesmedikament bekannt) wird ebenfalls in Kombination mit Imatinib an Patienten mit einem Ansprechlevel zwischen MMR und MR4 in der ACTIM-Studie in Frankreich sowie in der PIO2STOP-Studie untersucht. Die CHOICES-Studie kombiniert Imatinib mit Hydroxychloroquin, um Stammzellen auszulöschen.
Dr. Bhatia teilte Überlegungen für zukünftige Studien mit, die eine Auslöschung restlicher CML-Stammzellen zum Ziel haben könnten: Die Rekrutierung von Patienten für diese Studien sei schwierig, deshalb müsse gut begründen, weshalb Patienten an diesen Studien teilnehmen sollten. Studienbezogene Besuche und Prozeduren können Patienten vor dem Hintergrund des hohen Komfortlevels heutiger CML-Therapien entmutigen, an diesen Studien teilzunehmen. Zusätzliche Wirkstoffe müssen gut verträglich sein. Es könnte das Beste sein, diese Studien in Hinblick auf das Absetzen zu planen, oder nach einem Fehlschlag beim Absetzen, um die Patienten zur Teilnahme an den Studien zu motivieren. Eine Randomisierung mit einem TKI-Monotherapie-Studienarm wäre vorzuziehen.
Quelle: cmladvocates.net // Geschrieben von Jan, übersetzt ins Deutsche von Niko/NL.
kardiovaskulär
Herz-Kreislauf betreffend
kardiovaskulär
das Herz und das Gefäßsystem betreffend
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
ELN-Leitlinien
Therapieleitlinien des European Leukemia Net, dem paneuropäischen Netzwerk von Ärzten und Forschern im Bereich Leukämie
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Hämatologe
Arzt, der sich auf Erkrankungen des Blutes, darunter auch Leukämien, spezialisiert hat (Der Wortstamm „Häm-" kommt aus dem Griechischen und "bedeutet „Blut")
Persistenz
Dauerhafte Beständigkeit
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
teratogen
Die Entstehung von Fehlbildungen bei Embryonen von Menschen und Tieren fördernd. Die Einwirkung bestimmter chemischer Substanzen vor allem zu einem frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft kann Fehlanlagen und Störungen unterschiedlichster Organsysteme verursachen. Viele Zytostatika gelten als teratogen.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Ponatinib
Ponatinib (Entwicklungsname AP24534, Handelsname Iclusig), ein Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
pulmonal
die Lunge (Pulmo) betreffend
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
MMR
Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
MR4
Tiefe molekulare Remission, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,01% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
TFR
Treatment-Free Remission, behandlungsfreie Remission, ist ein bei CML in Studien befindliches Therapiekonzept, das nach dauerhaftem Erreichen einer tiefen molekularen Remission die gezielte Therapieunterbrechung unter engmaschiger Verlaufskontrolle vorsieht.
FDA
Amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration)
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
tiefe molekulare Remission
tiefe molekulare Remission: BCR-ABL1 < 0,01 %
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
kardiovaskulär
Herz-Kreislauf betreffend
kardiovaskulär
Herz-Kreislauf betreffend
kardiovaskulär
das Herz und das Gefäßsystem betreffend
kardiovaskulär
das Herz und das Gefäßsystem betreffend
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Hämatologe
Arzt, der sich auf Erkrankungen des Blutes, darunter auch Leukämien, spezialisiert hat (Der Wortstamm „Häm-" kommt aus dem Griechischen und "bedeutet „Blut")
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
teratogen
Die Entstehung von Fehlbildungen bei Embryonen von Menschen und Tieren fördernd. Die Einwirkung bestimmter chemischer Substanzen vor allem zu einem frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft kann Fehlanlagen und Störungen unterschiedlichster Organsysteme verursachen. Viele Zytostatika gelten als teratogen.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
pulmonal
die Lunge (Pulmo) betreffend
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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