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ASH2017EDU mahonpanelEtwa 30.000 Menschen trafen sich in Atlanta (und wegen des Schneefalls, der üblicherweise nur alle 5 Jahre auftritt, fühlte es sich mehr wie Alaska statt Atlanta an), um die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse bei Bluterkrankungen zu diskutieren. Die Education Sessions sind ein Kernelement des Konferenzprogramms und geben einen breitgefächterten Überblick über Schlüsselprobleme spezifischer Erkrankungen. Für die CML-Education Session 2017 wurden dieses Jahr das Absetzen der CML-Behandlung, Herz-Kreislaufnebenwirkungen der aktuellen CML-Therapien und die Auslöschung von CML-Stammzellen als „heisse“ Themen ausgewählt.

Francois Mahon, der französische CML-Experte, der die ersten Studien zur Untersuchung des Absetzens der Behandlung der CML in tiefer molekularer Remission begann, gab eine breite Zusammenfassung der aktuellen Studien zum Absetzen in tiefer molekularer Remission. Wesentlicher Antriebe zum Absetzen umfassen die Familienplanung und Schwangerschaft, die Vermeidung einer Wachstumshemmung von Kindern unter CML-Behandlung, Patientenwünsche insbesondere wegen ihrer Lebensqualität sowie finanzielle Gründe (=signifikante Kosten einer lebenslangen Behandlung). Francois Mahon leitete die Sitzung mit einer Beschreibung der Ergebnisse der ersten Stop-Studie STIM ein, aus der mittlerweile die Daten von 8 Jahren Beobachtung der Patienten vorliegen. Insgesamt haben mittlerweile mehr als 2'500 Patienten die Behandlung innerhalb von klinischen Studien abgesetzt. Er fasste dann eine Metaanalyse von 509 Patienten aus 15 Stop-Studien zusammen, die im Journal EJC kürzlich veröffentlicht wurde. Dabei wurde aufgedeckt, dass die mittlere molekulare Rückfallrate der CML 51% beträgt - also kann etwa die Hälfte der Patienten die Behandlung sicher absetzen, während bei der anderen Hälfte die Behandlung wiederaufgenommen werden muss. Vier von fünf betroffenen Patienten erlitten den Rückfall während der ersten 6 Monate nach dem Absetzen, die Rückfälle der CML treten also meist kurz nach dem Absetzen auf, aber nicht immer, was die Notwendigkeit einer strikten Überwachung unterstreicht. Nur einer der Patienten der 15 Studien erlitt eine Blastenkrise.

Die Stop-Studien nach Behandlung mit TKI der zweiten Generation wie ENSTop und ENESTfreedom (Nilotinib) und DASFREE (Dasatinib) zeigten ähnliche Rückfallraten der CML wie diejenigen mit Imatinib, obwohl der Anteil der Patienten mit tiefem molekularem Ansprechen bei mit TKI der 2. Generation behandelten Patienten höher ist. Die Dauer der tiefen molekularen Remission vor dem Absetzen scheint den grössten Einfluss auf den Erfolg des Absetzens zu haben. Interessanterweise hat die grösste Stop-Studie EURO-SKI mit ungefähr 800 Patienten auch späte Rückfälle nach 30 Monaten gezeigt; also gibt es kein „Plateau“, was bedeutet, dass eine kontinuierliche Überwachung mittels PCR auch noch Jahre nach dem Absetzen unverzichtbar ist. Häufig wird ein auffälliges TKI-Entzugssyndrom beobachtet (Muskel- und Skelettschmerzen, Gelenkschmerzen), es ist aber meist nur von kurzer Dauer.ASH2017EDU mahonrecommendations

Offizielle Leitlinien zum Absetzen fehlen bisher noch. In den Leitlinien für die Behandlung der CML gibt es, ausser in der US-NCCN-Leitlinie, noch keine Empfehlungen zum Absetzen der Behandlung, aber die Standardisierung der PCR-Überwachung fehlt in den USA noch. Die ELN-Leitlinien werden zur Zeit aktualisiert und werden Empfehlungen für die institutionellen Anforderungen, die ein sicheres Absetzen erlauben, enthalten. Diese Leitlinien müssen erst noch publiziert werden. Dr. Mahon stellte auch seine persönliche Anleitung zum Absetzen bei gut ansprechenden Patienten ausserhalb von Studien vor.

Dr. Mahon fasste zusammen, dass das Absetzen der Behandlung mit TKI zunehmend bei ausgewählten Patienten in tiefer molekularer Remission versucht wird. Abgesetzt wird bereits ausserhalb von klinischen Studien. Multiple Studien mit über 2.500 Patienten haben gezeigt, dass etwa die Hälfte der Patienten nach dem Absetzen der TKI über Jahre in Remission bleiben. Patienten, die eine Wiederaufnahme der Behandlung benötigen, scheinen ihr Ansprechen prompt zurückzuerhalten.

Dr. Javid Moslehi erläuterte die Nebenwirkungen der aktuellen TKI-Behandlungen mit dem Schwerpunkt auf Herz- und Kreislaufproblemen. Er fasste zusammen, was bisher über den Einfluss der TKI auf das Herz-Kreislaufsystem bekannt ist und diskutierte diesen Nebenwirkungen potentiell zugrundeliegende Mechanismen. Er umriss, dass Nilotinib besseres und schnelleres Ansprechen als Imatinib zeigte, aber keine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigen konnte. Dasatinib mit seiner ähnlichen Wirksamkeit hatte vermehrt pulmonale Hypertension gezeigt, während Nilotinib einen Anstieg von kardiovaskulären Problemen und erhöhte Blutzuckerspiegel zeigte. Die Ursachen dafür sind noch nicht vollständig verstanden worden. Er erklärte auch, was 2013 bei Ponatinib passierte, wo die Herz-Kreislaufnebenwirkungen die FDA dazu veranlassten, die Zulassung des Medikaments einzuschränken, aber auch hier sind die Mechanismen dieser Probleme noch unklar. Dr. Moslehi schlug vor, dass genauso wie die „Präzisionsmedizin“ die Krebsbehandlung revolutioniert habe, eine analoge personalisierte Herangehensweise für die Bewertung von Nebenwirkungen herangezogen werden sollte.

ASH2017EDU cardiotoxrecommMit Blick auf die NCCN-Leitlinien bemerkte er, dass sehr wenig zur Behandlung der Herz-Kreislaufnebenwirkungen der CML-Patienten gesagt würde, und stellte persönliche Empfehlungen vor. Dr. Moslehi unterstrich die Bedeutung einer engeren Kooperation zwischen Hämatologen und Kardiologen. Er erwähnte die Plattform cardiioOnc.org, die eine Datenbank zu Krebsmedikamenten und deren Risiken von Herz-Kreislaufnebenwirkungen zur Verfügung stellen wird.

Dr. Ravi Bhatia stellte neue Ansätze zur Behandlung der CML mit dem Schwerpunkt der Auslöschung von persistenten leukämischen Stammzellen vor. Der Bedarf neuer Ansätze für die Behandlung der CML entsteht aus den Grenzen der heutigen TKI-Therapien wie Unverträglichkeit, Resistenz, Rückfälle und Progression sowie die Persistenz von Leukämiestammzellen. Bezüglich Resistenzen ist die primäre Resistenz (zum Zeitpunkt der Diagnose) bei CML ziemlich ungewöhnlich, und kann damit zusammenhängen, wie der Wirkstoff metabolisiert und durch den Körper transportiert wird. Erworbene Resistenz (im Verlauf der Behandlung entwickelt) kann auftreten, wenn Mutationen der Bindungsstelle der TKI (Mutationen der Kinasedomäne) entstehen, oder wenn sich von der Kinase unabhängige Signalwege entwickeln (z.B. alternative Signalwege mit Gemeinsamkeiten mit persistenten Stammzellen).

Der Hintergrund, mit neuen Medikamenten auf restliche leukämische Stammzellen zu zielen, ist der Versuch, zukünftige Möglichkeiten zum Absetzen der Behandlung zu verbessern, Langzeitbehandlungen zu vermeiden und damit das Risiko mangelnder Therapietreue, Langzeitnebenwirkungen und Teratogenität im Fall von Schwangerschaften sowie die finanziellen Lasten für Patienten und ihre Familien zu vermeiden.

ASK2017EDU ResistancePersistente Leukämiezellen sind üblicherweise eine Minderheit bei der Diagnose, werden aber während der Behandlung zur dominanten Population. Sie besitzen ein spezifisches biologisches Profil, das mit neuen, zurzeit in Labor- und in klinischer Untersuchung befindlichen Therapien angesprochen werden könnte. Zum Beispiel wird gerade die Kombination von Nilotinib mit dem JAK2-Inhibitor Ruxolitinib untersucht. In einer Phase II-Studie wird Ruxolitinib zur TKI-Behandlung nach einem fehlgeschlagenen Absetzversuch gegeben. Pioglitazon (als Diabetesmedikament bekannt) wird ebenfalls in Kombination mit Imatinib an Patienten mit einem Ansprechlevel zwischen MMR und MR4 in der ACTIM-Studie in Frankreich sowie in der PIO2STOP-Studie untersucht. Die CHOICES-Studie kombiniert Imatinib mit Hydroxychloroquin, um Stammzellen auszulöschen.

Dr. Bhatia teilte Überlegungen für zukünftige Studien mit, die eine Auslöschung restlicher CML-Stammzellen zum Ziel haben könnten: Die Rekrutierung von Patienten für diese Studien sei schwierig, deshalb müsse gut begründen, weshalb Patienten an diesen Studien teilnehmen sollten. Studienbezogene Besuche und Prozeduren können Patienten vor dem Hintergrund des hohen Komfortlevels heutiger CML-Therapien entmutigen, an diesen Studien teilzunehmen. Zusätzliche Wirkstoffe müssen gut verträglich sein. Es könnte das Beste sein, diese Studien in Hinblick auf das Absetzen zu planen, oder nach einem Fehlschlag beim Absetzen, um die Patienten zur Teilnahme an den Studien zu motivieren. Eine Randomisierung mit einem TKI-Monotherapie-Studienarm wäre vorzuziehen.

Quelle: cmladvocates.net // Geschrieben von Jan, übersetzt ins Deutsche von Niko/NL.

 

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