Hintergrund: ABL001 ist ein potenter und spezifischer
BCR-ABL-Inhibitor, der sich für die Behandlung von Patienten mit
chronisch-
myeloischer Leukämie (CML) und
Philadelphia-Chromosom-positiver
akuter lymphatischer Leukämie in Entwicklung befindet. ABL001 bindet an eine Tasche der
BCR-ABL-Kinasedomäne, die normalerweise vom myristoylierten N-Ende von ABL1 besetzt wird, der autoregulatorischen Funktionen dient, die bei der Fusion mit BCR verloren gehen. ABL001 mimt diese autoregulatorische Funktion und stellt die negative Regulierung der Kinaseaktivität wieder her. In prä
klinischen Studien hemmt ABL001 selektiv das Wachstum
BCR-ABL-positiver Zellen, mit Wirksamkeit gegenüber klinisch beobachteten
Mutationen mit
Resistenzen gegenüber
TKI. ABL zeigt potente Anti-Tumor-Wirksamkeit bei KCL-Xenografts unter Nachweis vollständiger Tumorregression, die mit pSTAT5-Inhibition korreliert. Mit ABL001 und
Nilotinib behandelte Tiere erreichten anhaltende Tumorregression ohne Auftreten
resistenter Erkrankungen sogar nach Absetzen der Behandlung.
Methoden: Patienten mit CML in
chronischer oder
akzelerierter Phase und Versagen von mindestens zwei
TKI wegen
Resistenz oder Unverträglichkeit wurden in diese multizentrische offene, erstmalig ABL001 am Menschen untersuchende Phase1-Dosiseskalationsstudie (CABL001X2101) eingeschrieben. Die steigenden Dosen von ABL001 wurden kontinuierlich zweimal täglich
oral verabreicht. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder
Progression der Erkrankung, inakzeptable Nebenwirkungen, einvernehmlicher Rückzug von der Studie oder Tod eintrat. Das primäre Ziel war die Abschätzung der maximal verträglichen Dosis von ABL001 als
Monotherapie. Die sekundären Ziele schlossen die Sicherheit, vorläufige Aktivität gegen CML und die
Pharmakokinetik von ABL001 ein. Die Dosiseskalation folgte einem “Bayesian-logistic
regression”-Modell basierend auf der im Zyklus 1 auftretenden Dosis-limitierenden
Toxizität. Die Nebenwirkungen wurden gemäss NCI-CTCAE v4.03 eingestuft. Die Wirksamkeit wurde anhand von hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Kriterien bewertet.
Ergebnisse: Zum Zeitpunkt des Berichts waren 35 Patienten mit den folgenden, zweimal täglich verabreichten Dosen behandelt worden: 10mg (n=1), 20mg (n=5) 40 mg (n=12), 80 mg (n=11) 150mg (n=6), wobei die maximal tolerierbare Dosis noch nicht erreicht wurde. Der Altersmedian betrug 56 Jahre (23-74 Jahre). Die meisten Patienten (97%) hatten einen “Baseline Eastern Cooperative Oncology Group performance status” von 0-1. Die Patienten waren stark vorbehandelt, 20 von ihnen (57%) waren schon mit ≥ 3
TKI behandelt worden. Bei 30 Patienten wird die Behandlung mit Dosen zwischen 20mg und 150mg zweimal täglich fortgesetzt, mit mittlerer Expositionsdauer von 20.9 Wochen (Bereicht 0-49.7 Wochen). Fünf Patienten setzten die Behandlung ab, (
Progression der Erkrankung, n=1; Nebenwirkungen n=3; Stammzelltransplantation, n=1. Die vorläufigen Daten legen nahe, dass die
Pharmakokinetik von ABL001 proportional zur Dosis ist, bei minimaler Akkumulation über Dosis und Zeit.
Es traten drei Arten dosislimitierender
Toxizitäten auf: 1 Fall von Erhöhung des Lipasewertes des Grades 3, 1 Fall von Gelenkschmerzen des Grades 2 und ein
akutes Koronarsyndrom bei zweimal täglich 150 mg.
Zusätzlich traten 3 Fälle
akuter Pankreatitis des Grades 2 im Zyklus 5 bei Dosen ≥ 80mg auf. Die Mehrheit der Nebenwirkungen unabhängig vom Studienmedikament waren
Grad 1/2. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3/4 waren
Anämie (9%),
Thrombozytopenie (5%) und Anstieg der
Lipase (6%). In der Studie traten keine Todesfälle auf. Bei 20 Patienten (10mg-80mg), die ≥ 3 Monate behandelt wurden, sind hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen bewertet worden. 17 Patienten waren gegenüber den vorher verwendeten
TKI resistent, bei drei Patienten lag eine Unverträglichkeit gegenüber den vorher verwendeten
TKI vor. Hinweise auf die Wirksamkeit als
Monotherapie wurden ab Dosen ≥ 10mg bemerkt. Alle Patienten mit vollständiger hämatologischer
Remission, vollständiger zytogenetischer
Remission oder mit
BCR-ABL ≤ 0.1% im Ausgangszustand konnten ihre
Remission erhalten. Alle 5 Patienten mit hämatologischem Rückfall erreichten nach 3 Monaten eine vollständige hämatologische
Remission. 9 der 11
TKI-
resistenten Patienten mit zytogenetischen Rückfall (>65% Ph+-
Metaphasen zu Beginn) erreichten gutes zytogenetisches Ansprechen nach 3 Monaten, einschliesslich 6 Patienten, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreichten. Von den 17
TKI-
resistenten Patienten mit
BCR-ABL ≤ 0.1% zu Beginn erreichten 11 eine Reduktion ≥ 1 log-Stufe, und 5 erreichten nach 5 Monaten ein gutes molekulares Ansprechen. Die klinische Wirksamkeit wurde über
TKI-
resistente Mutationen einschliesslich Y253H und V299L hinweg beobachtet. Nur ein Patient in
akzelerierter Phase erlitt während der Studie einen Rückfall wegen einer
Mutation in der
Myristoyl-Tasche.
Schlussfolgerung: ABL001 zeigt schnelle dosisabhängige anti-Tumoraktivität und scheint bisher gut verträglich für eine Gruppe stark vorbehandelter CML-Patienten zu sein und liefert so den Beweis für die Wirksamkeit der
allosterischen Hemmung der
BCR-ABL-Kinase in Behandlung der CML. Die Dosiseskalation der Phase-I-Studie wird fortgesetzt.
Quelle: Übersetzt aus dem
ASH-Abstract von NL, ohne Gewähr auf Richtigkeit
Autoren:
Oliver G. Ottmann, MD, Giuliana Alimena, Daniel J. DeAngelo, MD, PhD, Yeow-Tee Goh, MBBS, MMed, Michael C. Heinrich, MD, Andreas Hochhaus, MD, Timothy P. Hughes, MD, MBBS, FRACP, FRCPA, Francois-Xavier Mahon, MD, PhD, Professor, Michael J. Mauro, MD, Hironobu Minami, MD, D.Med.Sci., Marie Huong Nguyen, MD, Delphine Rea, Juan Luis Steegmann, MD, Arkendu Chatterjee, Varsha Iyer, Noelia Martinez, Gary J. Vanasse, MD and Kim Dong-Wook, MD, PhD
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
Myristoyl-Tasche
Bindungsstelle des BCR-ABL1-Fusionsgens, an dem neuartige TKIs wie zum Beispiel Asciminib ansetzen können, während bisherige TKIs an die ATP-Bindungsstelle der BCR-ABL-Kinase binden.
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik beschreibt, wie rasch und in welchem Ausmaß nach der Verabreichung eines Stoffes dieser anschließend im Blutplasma und in den verschiedenen Körpergeweben auftritt und wo und in welcher Weise er wieder ausgeschieden wird.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Pankreatitis
Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse
allosterisch
Eine bestimme Art von Enzymen: Allosterische Enzyme, aus Proteinuntereinheiten aufgebaute Enzyme, die neben dem aktiven Zentrum sog. allosterische Zentren enthalten.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Regression
Rückentwicklung, Rückgang
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Anämie
Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Kinetik
Bewegung oder Geschwindigkeit biologischer Prozesse
Grad 1
geringe Nebenwirkungen.
Lipase
Eine Lipase ist ein Enzym, das Fett in deren Bestandteile zerlegt.
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Lymphatisches
Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems
Lymphatisches
Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems
allosterisch
Eine bestimme Art von Enzymen: Allosterische Enzyme, aus Proteinuntereinheiten aufgebaute Enzyme, die neben dem aktiven Zentrum sog. allosterische Zentren enthalten.
allosterisch
Eine bestimme Art von Enzymen: Allosterische Enzyme, aus Proteinuntereinheiten aufgebaute Enzyme, die neben dem aktiven Zentrum sog. allosterische Zentren enthalten.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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