Die Chronisch-myeloische Leukämie entwickelt sich, wenn ein Gen mutiert und Enzym hyperaktiviert, und damit die blutbildenden Stammzellen im Knochenmark dazu bringt, schnell abnormale Zellen zu bilden. Das Enzym Abl-Kinase ist ein Mitglied der “Kinase”-Familie der Enzyme, die als “Ein” oder “Aus”-Schalter für viele Funktionen unserer Zellen dienen. In der Behandlung der CML wird die hyperaktive Abl-Kinase mit Medikamenten bekämpft, die an einen spezifischen Teil des Enzyms binden und es dadurch blockieren und so die schnellwachsende Krebszelle abtöten sollen. Leider wird die Wirksamkeit häufig durch die Tatsache begrenzt, dass die Krebszellen gegenüber den Medikamenten resistent werden können. Wissenschaftler der EPFL haben einen alternativen Teil der Abl-Kinase identifiziert, an den Medikamente binden und mit einem geringeren Risiko der Resistenzbildung wirken können. Diese Arbeit wurde in Nature Communications publiziert.

Die Abl-Kinase kann Moleküle einschalten, die an viele Zellfunktionen einschliesslich des Wachstums beteiligt sind. In der CML tauscht das Chromosom, das das Abl-Gen trägt, einen Teil mit einem anderen Chromosom aus, und bildet so das Philadelphia-Chromosom. Wenn diese Mutation in den Blutstammzellen im Knochenmark stattfindet, entsteht eine Abl-Kinase, die mit einem anderen Protein fusioniert ist, und wird damit zu einem deregulierten hyperaktivem Enzym. Das führt zu einer grossen Zahl abnormaler blutbildender Stammzellen, die eine abnormale weisse Blutzelle bilden, was dann zur Entstehung der CML führt.

Um diese Art der Leukämie zu behandeln, werden Medikamente verwendet, die spezifisch an den als “Aktives Zentrum” bekannten Teil der Abl-Kinase binden und diese so blockieren. Wie der Name nahelegt, ist dieses der Teil des Enzyms, der Moleküle bindet, um sie “einzuschalten”. Deshalb stoppt die Blockierung des aktiven Zentrums mit einem Medikament die Hyperaktivität der durch das Philadelphia-Chromosom verursachten Abl-Kinase und bremst oder stoppt sogar die Bildung anormaler Blutkrebszellen. Das Problem dabei ist, dass die Blockierung des aktiven Zentrums der Abl-Kinase oft dazu führt, dass die Krebszellen sich anpassen und eine Resistenz entwickeln, wodurch sie das schwieriger abzutöten sind.

Eine von Oliver Hantschel an der EPFL (ISREC) geführte Forschungsgruppe hat nun einen neuen Weg gefunden, die Aktivität der Abl-Kinase indirekt zu blockieren. Die Wissenschaftler haben systematisch kleine, strategische Mutationen an der Abl-Kinase erzeugt, die zu einer Änderung der 3D-Struktur führen. Dann haben sie jede mutierte Version des Enzyms geprüft, um festzustellen, ob sich seine Funktion verändert. Hantschels Gruppe baute auf früheren Untersuchungen auf, die zeigten, dass die Abl-Kinase indirekt durch einen anderen Teil, die SH-2-Region, kontrolliert wird. Normalerweise reguliert die SH2-Region das aktive Zentrum dadurch, dass sie dieses öffnet und schliesst. Aber bei Vorliegen der Philadelphia-Mutation ist diese Regulierungsfunktion verloren gegangen. was die Wissenschaftler entdeckten, war, dass wenn die Philadelpia-Mutation auftritt, wird das aktive Zentrum aufgespannt und zwingt es damit in die Übersteuerung.

Diese Entdeckung bringt das erste Bild der molekularen Abläufe, die die Hyperaktivität der Abl-Kinase umgeben. Durch die Blockierung der SH2-Region ist es möglich, die Aktivität des Enzyms zu beeinflussen, und vielleicht das Wachstum leukämischer Tumoren zu stoppen. Und weil die SH2-Region auch bei anderen Kinasen verbreitet ist, ist es wahrscheinlich, dass dieser Effekt auch auf andere Krebserkrankungen übertragen werden könnte, vor allem auf solche mit abnormaler Kinaseaktivität. Schliesslich erwartet Oliver Hantschel, dass dieser Ansatz das Problem der Medikamentenresistenz der Tumoren überwinden könnte, und einen alternativen Weg zur Hemmung des Enzyms bieten könnte, wobei Mutationen schnellwachsender Tumoren weniger wahrscheinlich wären.

Quelle: Science Daily, Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit