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Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017;92:946–965. https://doi.org/10.1002/ajh.24826

Inoffizielle Übersetzung ohne Gewähr von Niko

Zusammenfassung

Über die Erkrankung: Die chronisch-lymphatische Leukämie (CLL) ist die meist verbreitete Leukämie in den westlichen Ländern. Diese Erkrankung tritt typischerweise bei älteren Patienten auf und zeigt sehr veschiedenartige klinische Verläufe. Die leukämische Transformation wird durch genetische Veränderungen ausgelöst, die die Apoptose klonaler B-Zellen behindert.

Diagnose: Die Diagnose wird durch Bestimmung der Blutzellenzahlen, Blutausstriche und Bestimmung des Immunphänotyps zirkulierender B-Lymphozyten, die eine klonale B-Zellpopulation mit dem CD5-Antigen und B-Zellmarkern identifizieren, festgestellt.

Prognose: Es gibt zwei Prognosesysteme, Rai und Binet, die mit Untersuchungen der körperlichen Verfassung und Blutzellenzahlen arbeiten. Verschiedene biologische und genetische Marker beeinflussen die Prognose. Auslöschungen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 (del(17p)) und/oder Mutationen des TP53-Gens prognostizieren Resistenzen gegenüber den verfügbaren Chemotherapien. Kürzlich wurde ein umfassender Risikoscore entwickelt (CLL-IPI), der auf genetischen, biologischen und klinischen Variablen basiert und eine Klassifizierung der CLL in sehr individuelle Risikogruppen ermöglicht.

Behandlung: Für Patienten mit aktiver oder symptomatischer Erkrankung oder in fortgeschrittenen Binet- bzw. Rai-Stadien ist eine Behandlung erforderlich. Bei körperlich fitten Patienten bleibt die Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab die aktuelle Standardtherapie. Für körperlich unfitte Patienten gibt es nach heutigem Wissensstand zwei bevorzugte Erstlinien-Therapien: Chlorambucil in Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper (Obinutuzumab oder Rituximab oder Ofatumumab) oder eine dauerhafte Behandlung mit Ibrutinib. Bei einem Rückfall kann die initiale Behandlung wiederholt werden, wenn die Zeit zwischen den Behandlungen mehr als drei Jahre beträgt. Bei einem früheren Rückfall sollte die Behandlung auf alternative Wirkstoffe wie Bendamustin (plus Rituximab), Alemtuzumab, Lenalidomid, Ofatumumab, Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax umgestellt werden. Patienten mit del(17p) oder TP53-Mutation können mit Ibrutinib, Venetoclax oder einer Kombination von Idelalisib mit Rituximab behandelt werden. Eine allogene Stammzelltransplantation kann für Patienten mit Rückfällen bei TP53-Mutation oder del(17p) oder Patienten, die Resistenzen gegenüber Chemoimmuntherapie oder den neuen Inhibitoren entwickelt haben, in Betracht gezogen werden.

Zukünftige Herausforderungen: Die neuem Wirkstoffe (Ibrutinib, Idelalisib, Venetoclax und Obinutuzumab) haben das Potential, die Behandlungsergebnisse der CLL-Patienten signifikant zu verbessern. Aber noch ist ihre optimale Verwendung (bezüglich Kombinationen, Abfolgen und Dauer) nicht bekannt. Deshalb sollten CLL-Patienten wo immer möglich, in klinischen Studien behandelt werden.

1. Einleitung und Überblick über die Erkrankung

Mit einer altersangepassten Häufigkeit von 4.1/100000 Einwohner in den USA ist die chronisch-lymphatische Leukämie (CLL) die häufigste Leukämieart in den westlichen Ländern. Mehr als 15000 neu diagnostizierte Fälle und ungefähr 4500 Todesfälle werden derzeit geschätzt. Der Altersmedian liegt zwischen 67 und 72 Jahren, und es sind mehr Männer als Frauen betroffen. Weil die Häufigkeit mit zunehmendem Alter steigt, wird die Häufigkeit der CLL und dadurch verursachte Sterblichkeit wegen des zu erwartenden demographischen Wandels der Gesellschaft in den kommenden Jahrzehnten wahrscheinlich zunehmen. Darüber hinaus scheint sich der Anteil jüngerer Patienten mit CLL im frühen Stadium und minimalen Symptomen wegen häufigerer Blutuntersuchungen zu erhöhen.

Die CLL ist durch eine klonale Proliferation und Akkumulation reifer, typischerweise CD5-positiver B-Zellen in Blut, Knochenmark, Lymphknoten und der Milz charakterisiert. Erst kürzlich wurde berichtet, dass bei CLL die Fähigkeit, klonale B-Zellen zu generieren, auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzellen erworben worden sein könnte, was die Vermutung nahelegt, dass der primäre Vorgang der Leukämienentstehung multipotente, selbsterneuernde hämatopoetische Stammzellen (HSC) involvieren könnte. Der Prozess der Leukämieentstehung wird immer besser verstanden. Eine aktuelle, umfassende Beschreibung der Genom-Landschaft der CLL in grossen Kohorten zeigt oft, dass die Erkrankung durch den Verlust oder die Addition umfangreichen chromosomalen Materials (z.B. del13q, del11q, Trisomie 12), später gefolgt von zusätzlichen Mutationen, die zu einer aggressiveren Leukämie führen können.

Auslöschungen auf dem langen Arm des Chromosoms 13, insbesondere unter Beteiligung der Bande 13q14 (del(13q14)) repräsentieren die bei CLL am häufigsten beobachtete zytogenetische Aberration, die in ca. 55% aller Fälle auftritt. Eine isolierte (del(13q14) wird durch einen gutmütigen Verlauf der Erkrankung charakterisiert. Es wurde kürzlich festgestellt, dass die miRNAs – miR-15a und -16-1 in der kritischen Region von del(13q14) lokalisiert sind. Die Bedeutung der pathophysiologische Rolle dieser miRNAs wird weiter betont durch den Phänotyp von genetisch manipulierten Mäusen mit einer gezielten Deletion der mir-15a/16-1 Genlocus in Kombination mit einer Deletion des nicht codierenden RNA-Gens DLEU2. Diese Tiere entwickeln eine monoklonale B-Zell-Lymphozytoseähnlicher Erkrankung, CLL, Lymphome und deuten daraufhin, dass die miRNA 15a und 16-1 tatsächlich eine Rolle bei der Entstehung der CLL spielen.

Deletionen auf dem langen Arm des Chromosoms 11 (del(11q)) können bei etwa 25% der noch nicht mit Chemotherapie behandelten Patienten in fortgeschrittenen Phasen und bei 10% der Patienten in früher Phase der Erkrankung festgestellt werden. Diese Deletionen umfassen oft die Bande 11q23, die das Gen ATM beherbergt, das die die proximale DNA-Reparaturkinase ATM codiert. Zusätzlich zeigen Patienten mit del(11q) typischerweise eine voluminöse Lymphadenopathie, schnelle Progression und reduziertes Gesamtüberleben. Interessanterweise scheinen einige der für eine schlechte Prognose verantwortlichen Faktoren durch eine Chemoimmuntherapie überwunden zu werden.

Trisomie 12 wird bei 10%-20% der CLL-Patienten beobachtet; die in die Pathogenese der CLL mit einer Trisomie 12 involvierten Gene sind weitgehend unbekannt. Darüberhinaus bleibt die Bedeutung der Trisomie 12 für die Prognose umstritten.

Deletionen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 (del(17p)) werden bei 5%-8% der Chemotherapie-naiven Patienten gefunden. Diese Deletionen schliessen fast immer die Bande 17p13 ein, wo das prominente Tumorsuppressor-Gen TP53 lokalisiert ist. Patienten mit einem del(17p)-Klon zeigen markante Resistenz gegenüber gentoxischen Chemotherapien, die nicht durch die Zugabe von anti-CD20-Antikörpern im Kontext von „state-of-the-art“-Chemoimmuntherapien überwunden werden können. Mutationen von TP53 werden bei 4%-37% der CLL-Patienten gefunden, und wurden in einer Reihe von Studien mit sehr schlechter Prognose in Verbindung gebracht. Unter den Fällen von del(17p) zeigt die Mehrheit Mutationen in der verbleibenden TP53-Allelen (>80%). In Fällen ohne del(17p) sind TP53-Mutationen viel seltener, haben aber eine ähnlich nachteilige Auswirkung auf das Ansprechen auf Chemotherapie und das Gesamtüberleben. TP53-Mutationen werden auch mit einer grösseren genetischen Komplexität der CLL assoziiert, und weisen darauf hin, dass ein verkrüppeltes DDR zu einem „Mutator-Phänotyp“ der CLL führt.

Neuere Untersuchungen mittels Whole Exome Sequencing bei CLL hat zu einer Charakterisierung der genetischen Landkarte dieser Erkrankung geführt. Zusätzlich zu den oben beschriebenen chromosomalen Aberrationen ist eine Zahl von 44 rekurrent mutierten Genen und 11 rekurrent somatischen Gen copy number variants identifiziert worden. Diese schliessen die Gene NOTCH1, MYD88, TP53, ATM, SF3B1, FBXW7, POT1, CHD2, RPS15, IKZF3, ZNF292, ZMYM3, ARID1A und PTPN11. Diese Analysen identifizieren allee RNA-Verarbeitung und Export, MYC-Aktivität und MAPK-Signalwege als die zentralen in die CLL involvierten Signalwege. Zusätzlich sind oft Proteine, die an den DNA-Schadenssignalwegen und DNA-Reparatur beteiligt. Interessanterweise sind sowohl del(17p) als auch del(11q) und deaktivierende somatische Mutationen von TP53 und ATM bei Patienten mit sekundärer Resistenz gegenüber DNA-schädigender Chemotherapie angereichert. Zusätzlich können Mutationen eines auf dem Chromosom 9p13 lokalisierten Enhancers die Expression des B-Zellspezifischen Transkriptionsfaktor PAX5 reduzieren.

Das Überleben der CLL-Zellen hängt strikt von einer permissiven Mikroumgebung, bestehend aus zellulären Komponenten wie Makrophagen, T-Zellen oder stroma-follikulären dendritischen Zellen ab, die Stimuli für die Aktivierung entscheidender Überlebens- und pro-Proliferative Signalwege bei transformierten Zellen liefern. Diese Mikroumgebung produziert verschiedene essentielle Proteine (Chemokine, Zytokine und angiogene Faktoren), die mit dem Leukämiezellen über passende Oberflächenrezeptoren oder Adhäsionsmoleküle interagieren und so das Überleben der CLL-Zellen fördern. Interessanterweise erzielen einige der neuen Inhibitoren ihre Wirkungen – zumindest teilweise – durch die Einwirkung auf die Mikroumgebung der CLL-Zellen.

Als Konsequenz dieser wichtigen Fortschritte erfährt die Behandlung dieser Leukämie zur Zeit einen bedeutenden Wandel, der vor ca. 25 Jahren begann und immer noch an Dynamik gewinnt. Verschiedene neue Medikamente sind in diesem Zeitraum zugelassen worden (Fludarabin, Bendamustin, die monoklonalen Antikörper Alemtuzumab, Rituximab und Ofatumumab und die Inhibitoren Ibrutinib, Idelalisib und Venetoclax). Chemoimmuntherapien bestehend aus Fludarabin und Rituximab (mit oder ohne Cyclophosphamid), Fludarabin und Alemtuzumab, und Chlorambucil mit Obinutuzumab ergaben ein verbessertes Überleben, wenn sie zur Behandlung von CLL-Patienten verwendet wurden. In letzter Zeit wurden spezifische, für das Überleben der CLL-Zellen bedeutende Signalwege unterbrechende Inhibitoren zugelassen (Ibrutinib, Idelalisib und Venetoclax). Es ist die Absicht dieses aktualisierten Reviews, die neuesten Erkenntnisse über die Behandlung der CLL und diagnostische Tools in einen simplen Algorithmus zu integrieren, um die diagnostischen und therapeutischen Entscheidungen in der täglichen Praxis anzuleiten.

2. Diagnose

Diese Sektion nutzt die iwCLL-Guidelines (mit kleineren Modifikationen), die klare Richtlinien geben, wie die Diagnose der CLL zu stellen ist. In den meisten Fällen wird die Diagnose der CLL durch Blutbilder, Differentialblutbilder, Blutausstriche und die Bestimmung des Immunphänotyps gestellt. Die Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für hämatopoetische Neoplasien beschreibt CLL als leukämisches lymphozytisches Lymphom, das nur durch seine leukämische Erscheinung von SLL (Small Lymphocytic Lymphoma) unterscheidbar ist. CLL ist immer eine Erkrankung neoplastischer B-Zellen, während die vorher als T-CLL beschriebene Erkrankung als T-Zell prolymphozytische Leukämie (T-PLL) bezeichnet wird.

Die Diagnose der CLL erfordert die Gegenwart von ≥ 5000 B-Lymphozyten/µL im peripheren Blut während mindestens drei Monaten. Die Klonalität der zirkulierenden B-Lymphozyten muss mittels Durchflusszytometrie bestätigt werden. Die Leukämiezellen im Blutausstrich sind charakteristischerweise kleine, reife Lymphozyten mit einer schmalen Zytoplasmagrenze und einem dichten Zellkern, bei dem erkennbare Nukleoli fehlen, und mit partiell aggregiertem Chromatin. Diese Zellen können gemischt mit grösseren oder atypischen Zellen, gespaltenen Zellen oder Promlymphozyten bis zu 55% der Lymphozyten im Blut ausmachen. Ein Überschuss von Prolymphozyten würde eher für die Diagnose einer Promylozyten-Leukämie (B-Zell PLL). Gumprechtschatten oder verschmierte Zellen, die als Bruchstücke von Zellen gefunden werden, sind andere charakteristische morphologische Eigenschaften, die bei CLL gefunden werden.

Monoklonale B-Zell-Lymphozytose. In der Abwesenheit von Lymphadenopathie oder Organomegalie (wie durch physische Untersuchungen oder CT-Scans definiert), Zytopenien oder Symptomen der Erkrankung, wird die Gegenwart von weniger als 5000 B-Lymphozyten pro µL Blut als Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) definiert. Die Feststellung einer Zytopenie, verursacht durch durch ein typisches Markinfiltrat, definiert die Diagnose der CLL unabhängig von der Zahl der B-Lymphozyten im peripheren Blut oder der Beteiligung von Lymphknoten. MBL scheint eine Progression zu einer offenen CLL mit einer Rate von 1%-2% pro Jahr zu zeigen.

Die Definition der SLL erfordert die Feststellung einer Lymphadenopathie und die Abwesenheit einer durch ein Markinfiltrat verursachten Zytopenie. Darüber hinaus sollte die Zahl der B-Lymphozyten im peripheren Blut nicht höher als 5000/µL liegen. Bei einer SLL sollte die Diagnose, soweit möglich, durch eine histopathologische Bewertung einer Lymphknotenbiopsie bestätigt werden.

Immunophänotypisierung. CLL-Zellen coexprimieren auch das T-Zell Antigen CD5 und die B-Zell Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD23. Die Konzentrationen der Oberflächenimmunoglobuline (Ig) – CD20 und CD79b sind charakteristischerweise tief im Vergleich mit normalen B-Zellen. Die Exprimierung von entweder kappa- oder lambda-Immunoglobulin light chains ist bei jedem Klon der Leukämiezellen beschränkt. Es kann Unterschiede in der Intensität der Exprimierung dieser Marker geben und verhindert nicht den Einschluss eines derartigen Patienten in eine klinische CLL-Studie. Im Gegensatz dazu wird CD5 von B-Zell-PLL-Zellen in der Hälfte der Fälle nicht exprimiert. Auch die Leukämiezellen des Mantelzell-Lymphoms exprimieren generell nicht CD23, obwohl sie die B-Zell-Oberflächenantigene und CD5 exprimieren.

3. Risikoabschätzung, Klassifizierung und Indikation einer Behandlung

Es existieren zwei breit akzeptierte klinische Klassifizierungssysteme, benannt nach den Erstautoren der Originalpublikationen, Rai und Binet. Die Rai-Klassifikation wurde später modifiziert, um die Zahl der Prognosegruppen von 5 auf drei zu reduzieren. Beide Systeme beschreiben drei prognostische Hauptgruppen mit eigenständigen klinischen Ergebnissen. Diese beiden Klassifizierungssysteme sind einfach, günstig und basieren auf einer physischen Untersuchung und Standardlaboranalysen. Sie benötigen keine bildgebende Verfahren mit Ultraschall, Computertomographie oder Magnetresonanz.

Das modifizierte RAI-Klassifikationssystem definiert Patienten mit niedrigem Risiko als Patienten, die eine Lymphozytose mit Leukämiezellen im Blut und/oder Mark (Lymphoide Zellen >30%) (früheres RAI-Stadium 0). Patienten mit Lymphozytoseee, vergrösserten Knoten an irgendeiner Stelle unSplenomegalieie und/oder Hepatomegalie (Lymphknoten tastbar oder auch nicht) werden als Patienten mit einer Erkrankung mittleren Risikos eingestuft (früher RAI-Stadium I oder II). Hochrisikoerkrankung schliesst Patienten mit einer durch die Krankheit verursachten Anämie (definiert durch einen Hämoglobinwert (Hb) von <11g/dl (früher Stadium III) oder Thrombozytopenie (definiert als eine Plättchenzahl von <100x109/l), (früher Stadium IV).

Das Binet-System basiert auf der Anzahl der betroffenen Regionen, definiert durch die Gegenwart von vergrösserten Lymphknoten mit einem Durchmesser > 1cm oder Organomegalie, und ob eine Anämie oder eine Thrombozytopenie vorliegt. Die betroffenen Regionen sind (1) Kopf und Hals einschliesslich des Waldeyer-Rings (zählt als eine Region, auch wenn mehr als eine Gruppe von Lymphknoten vergrössert ist); (2) Achseln (die Beteiligung beider Achseln zählt als eine Region); (3) Leisten, einschliesslich oberflächlicher Oberschenkel (Beteiligung beider Leisten wird als eine Region gezählt); (4) tastbare Milz und (5) tastbare Leber (klinisch vergrössert). Das Binet-System definiert das Stadium A als Hb ≥ 10g/dl und Plättchenzahl ≥ 100x109/l und bis zu zwei der obengenannten Regionen beteiligt. Stadium B als Hb ≥ 10g/dl, und Plättchenzahl ≥ 100x109/l und Organomegalie grösser als für das Stadium A definiert (das heisst 3 oder mehr Regionen von vergrösserten Knoten oder Organen); und Stadium C als Hb < 10g/dl und/oder Plättchenzahl < 100x109/l .

Wegen des des aktuellen, beeindruckenden Fortschritts bei der Behandlung der CLL reichen die beiden klinischen Klassifizierungssystem zur Unterscheidung von drei oder mehreren prognostischen Subgruppen nicht mehr aus. Darüber hinaus wurden während der letzten zwei Dekaden eine Fülle von potentiell prognostischen Markern generiert, die Informationen zur Prognose unabhängig vom klinischen Stadium liefern. Insbesondere haben einige der eingangs erwähnten genetischen oder chromosomalen Aberrationen prognostischen Wert gezeigt. Um die überwältigende Vielfalt überflüssiger prognostischer Informationen auf die klinisch relevanten und essentiellen Prognosefaktoren zu reduzieren, sind umfassende Riskoscores konstruiert worden, die klinische, biologische und genetische Informationen kombinieren. Der potentiell wertvollste Prognosescore wurde von einem internationalen Konsortium von Studiengruppen entwickelt und heisst CLL International Prognostic Index (CLL-IPI). Dieses Projekt nutzte die Daten von 3472 unbehandelten Patienten aus Frankreich, Deutschland, UK, USA und Polen. Es wurden multivariate Analysen mit 27 Baseline-Faktoren und Gesamtüberleben als Endpunkt durchgeführt. Zwei separate Datensätze von 838 Patienten der Mayo-Klinik und 416 aus einer skandinavischen Patientenkohorte wurden zur externen Validierung hinzugezogen. Fünf unabhängige Prognosefaktoren wurden identifiziert: TP53-Deletion und/oder Mutation (üblicherweise als TP53 Dysfunktion bezeichnet), IGHV-Mutationsstatus, Serum β2-Mikroglobulin, klinisches Stadium und Alter. Mittels einer gewichteten Einstufung der unabhängigen Faktoren wurde ein Prognoseindex abgeleitet, der vier Risikogruppen mit signifikant verschiedenem Gesamtüberleben nach 5 Jahren unterscheidet [p<0.001, C-statistic, c=0.723(Tabelle 1)].

Tabelle 1: CLL-IPI-Kategorien

CLL-IPI-Kategorie

OS nach 5 Jahren (%)

Potentielle klinische Konsequenz

Niedriges Risiko

93.2

Nicht behandeln

Mittleres Rsiko

79.3

Nicht behandeln, es sein denn, dier Erkrankung ist wirklich symptomatisch.

Hohes Risiko

63.3

Eine Behandlung ist indiziert, es sei denn, die Erkrankung verläuft asymptomatisch.

Sehr hohes Risiko

 23.3

Bei Behandlungsbedarf keine Chemotherapie verwenden, sondern eher neue Wirkstoffe einsetzen oder innerhalb von klinischen Studien behandeln.

Diese Risikogruppen konnten durch die Validierung aller Datensätze bestätigt werden. Der CLL-IPI erlaubt auch einen Vorschlag für ein praktisches Herangehen, wenn eine Behandlung indiziert ist (Tabelle1). Es muss betont werden, dass Patienten in frühen Stadien oder mit tiefem CLL-IPI oder mit asymptomatischer Erkrankung selbst in der Ära der neuen Medikamente keiner Behandlung bedürfen.

Die erneuerten iwCLL-Leitlinien haben prägnante Definitionen für die Einleitung der Behandlung vorgeschlagen, sie sind hier zusammengefasst. Die Entscheidung zur Einleitung der Behandlung hängt von der Gegenwart einer aktiven/symptomatischen Erkrankung ab. Asymptomatische Patienten mit einer Erkrankung im frühen Stadium (Rai 0, Binet A) sollten ohne Behandlung überwacht werden, ausser es läge der Nachweis einer schnellen Progression vor. Bisher sind Studien an Patienten in frühen Stadien der Erkrankung nicht in der Lage gewesen, einen Vorteil früher therapeutischer Interventionen zu zeigen.

Wenn Patienten eine Progression erleiden oder symptomatische/aktive Erkrankungen zeigen, sollte die Behandlung eingeleitet werden.Die iwCLL-Leitlinien listen relevante Bedingungen zur Definition symptomatischer oder aktiver Erkrankung auf:

  • Fortschreitendes Versagen des Knochenmarks (Anämie und/oder Thrombozytopenie; üblicherweise Binet C oder RAI II oder IV).

  • Massive (also ≥ 6 cm unterhalb des linken Rippenbogens) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie

  • Massive Knoten (also ≥ 10 in der grössten Ausdehnung) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie

  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg >50% innerhalb von 2 Monaten

  • Eine Verdoppelung der Lymphozytenzahl (LDT, Lymphozytenverdoppelungszeit) in < 6 Monaten; es sollte berücksichtigt werden, dass Patienten mit einer initialen Lymphozytenzahl < 30000/µL eine längere Beobachtungsdauer zur Bestimmung der LDT erfordern.

  • Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide oder andere Standardbehandlungen anspricht.

  • Krankheitsbedingte Symptome wie ein unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10% innerhalb der letzten 6 Monate, signifikante Fatigue, Fieber >38°C während mindestens 2 Wochen ohne Nachweis einer Infektion; oder Nachtschweiss während mehr als eines Monats ohne Nachweis einer Infektion.

Faktoren, die neben der CLL zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen (z.B. Infektionen), sollten ausgeschlossen werden. Die mit Leukozytenaggregaten assoziierten Symptome, die oft bei Patienten mit akuter Leukämie beobachtet werden (als Leukostase oder symptomatische Hyperleukozytose bezeichnet) treten nur selten bei Patienten mit CLL auf. Deshalb sollte die absolute Leukozytenzahl nicht als einzelne Indikation für eine Behandlung benutzt werden.

4. Bewertung des Ansprechens

Die iwCLL-Leitlinien geben eine detaillierte Beschreibung für die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung. Ein detaillierter Überblick über diese Kriterien für das Ansprechen würde diesen Artikel sprengen. Zusammengefasst können die folgenden Kategorien unterschieden werden: vollständige Remission, partielle Remission, stabile Erkrankung und Progression, und resistente Erkrankung. Zusätzlich wurde die Bewertung der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) als zusätzliche und zunehmend bedeutende Kategorie für die Bewertung des Ansprechens eingeführt, was zu vier verschiedenen Kategorien des Ansprechens führt: (Abbildung 1).

Abbildung 1: Definitionen des Ansprechens gemäss Vorschlag der iwCLL-Guidelines von 2008. MRD: Minimale Resterkrankung. CR: Vollständige Remission, PR: Partielle Remission.

CR-Definition in der allgemeinen Praxis:

Lymphozyten im Blut < 4000/µl

Lymphoide Zellen im Knochenmark 30%

 

Definition in klinischen Studien mit CR als Endpunkt:

CT-Negativ

MRD-Bewertung

Knochenmarksbiopsie mit Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie (Entsprechend MRD-Definition)

CR

MRD +

MRD -

PR

MRD +

MRD -

4.1 Auslöschung der MRD

Neue Methoden wie Multicolor Flow Cytometrie und Real Time Quantitative PCR haben gezeigt, dass viele Patienten, die ein vollständiges klinisches Ansprechen erreichten, eine nachweisbare minimale Resterkrankung aufweisen. Es gibt zunehmend substantielle Nachweise, dass Therapien, die die MRD auszulöschen vermögen, üblicherweise zu einem besseren klinischen Ergebnis führen. Die Techniken zur Bewertung der MRD wurden einer kritischen Bewertung unterzogen, und sind mittlerweile gut standardisiert. Sowohl die Vierfarben-Durchflusszytometrie (MRD flow) als auch die Allele-spezifische olinukleotid-PCR sind zuverlässig empfindlich bis zu einem Level von weniger als einer CLL-Zelle in 10000 Leukozyten. Patienten mit Blut oder Knochenmark mit weniger als einer CLL-Zelle in 10000 Leukozyten werden definiert als MRD-negativ (MRD - ). Blut ist üblicherweise für diese Bewertung ausreichend. Allerdings säubern einige Therapien eher das Blut als das Knochenmark (wie monoklonale Antikörper). Deshalb kann es wichtig für den Patienten sein, zu klären, ob das Knochenmarkaspirat auch MRD negativ ist, wenn das Blut negativ ist.

Zuerst wurde die klinische Bedeutung des MRD-Monitoring überzeugend in einer Serie von Studien mit Alemtuzumab- (konsolidierungs-) Therapie demonstriert. Später hat die quantitative Bewertung der MRD an 471 Patienten mit FC und FCR zusätzliche Einblicke in die klinische Bedeutung der MRD, wie sie mit der Vierfarben-Durchflusszytometrie möglich war, gegeben. MRD-Level unterhalb von 10-4 wurden mit besserem PFS korreliert. Das FCR-Therapieschema erzeugte geringere mediane MRD-Level als FC, was zu einem längeren PFS führte. In einer aktuellen Studie wurde der Wert von MRD-Untersuchungen mit demjenigen der Bewertung des klinischen Ansprechens an 554 Patienten aus zwei randomisierten Studien der German CLL-Studygroup (CLL8 und CLL10) verglichen. Patienten mit MRD-negativer vollständiger Remission (CR), MRD- negative PR, MRD-positive CR und MRD-positive PR erzielten jeweils ein vom Ende der Behandlung gemessenes PFS von 61 Monaten, 54 Monaten, 25 Monaten und 21 Monaten. Interessanterweise unterschied sich das PFS nicht wesentlich zwischen MRD-negativer CR und MRD-negativer PR. Im Gegensatz zu restlicher Lymphadenopathie hatte eine persistierende Splenomegalie keinen Einfluss auf das Ergebnis von Patienten mit MRD-negativer PR. In einer retrospektiven monozentrischen Analyse wurden 536 Patienten ausgewertet, die zumindest ein partielles Ansprechen (PR) unter verschiedenen Behandlungen zwischen 1996 und 2007 erreichten, und deren Knochenmark am Ende der Behandlung auf MRD untersucht wurde. MRD-Negativität korrelierte sowohl mit progressionsfreiem Überleben (PFS) als auch mit dem Gesamtüberleben OS, unabhängig von der Art der Behandlung und bekannten Prognosefaktoren einschliesslich ungünstiger Zytogenetik. Der grösste Einfluss der MRD-Negativität wurde bei Patienten in Erstlinientherapie beobachtet, mit 10 Jahr-PFS von 65% gegenüber 10% und 10 Jahr OS von 70% gegenüber 30% für MRD-negative gegen MRD-positive Patienten.

Insgesamt gibt es jetzt überwältigende Beweise, dass die Quantifizierung der MRD eine verbesserte Vorhersage des PFS sowohl für Patienten mit PR oder CR erlaubt, was die Verwendung bei allen ansprechenden Patienten erlaubt. Obwohl die Bestimmung der MRD derzeit nicht für die klinische Routinepraxis empfohlen wird, wird angenommen, dass sie sehr relevant in Hinblick auf die Entscheidung ist, die Behandlung mit neuen Inhibitoren zu unterbrechen.

5. Komponenten der Behandlung

5.1 Einzelne Mittel

5.1.1 Zytostatika

Die Monotherapie mit Alkylierungsmitteln hat als initiale Erstlinientherapie für CLL gedient, und Chlorambucil war der Goldstandard der Behandlung während mehrerer Jahrzehnte. Die Vorteile von Chlorambucil sind dessen geringe Toxizität, niedrige Kosten und die Bequemlichkeit eines oral verfügbaren Medikaments; die Hauptnachteile sind die geringe bis nicht existente CR-Rate und einige Nebenwirkungen, die nach verlängertem Einsatz auftreten (verlängerte Zytopenien, Myelodysplasie und sekundäre akute Leukämie). Mehrere Studien haben überzeugend demonstriert, dass die Kombination von Chlorambucil mit Anti-CD20-Antikörpern wirksamer als die Monotherapie ist (siehe unten). Deshalb ist die Behandlung mit Chlorambucil alleine begrenzt auf gebrechliche ältere oder unfitte Patienten, bei denen eine palliative Behandlung mit einem günstigen Zytostatikum das Ziel ist.

Bei CLL werden drei Purinanaloga verwendet: Fludarabin, Pentostatin und Cladribin (2-CDA). Fludarabin bleibt unter diesen drei die bei weitem am besten untersuchte Verbindung für CLL. Die Monotherapie mit Fludarabin erzeugt überlegene Gesamtansprechraten (OR) im Vergleich mit anderen Behandlungsschemen aus Alkylierungsmitteln oder Kortikosteroiden. Fludarabin induzierte mehr Remissionen und mehr vollständige Remissionen (CR) (7%-40%) als andere konventionelle Chemotherapien, wie CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison), CAP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) oder Chlorambucil, verbesserte aber als Monotherapie nicht das Gesamtüberleben. Ebenso wurde gezeigt, dass Cladribin Monotherapie eine höhere CR-Rate als Chlorambucil plus Prednison erzeugte (47% vs. 12%), ohne dabei ein längeres Überleben zu ergeben.

Bendamustin, 4-[5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butansäure wurde erstmalig 1963 von Ozegowski und Krebs beschrieben. Es wurde in der DDR zur Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen verwendet und war in Westdeutschland nach 1990 verfügbar. Später wurde Bendamustin mit Chlorambucil in einer randomisierten Studie verglichen. Bendamustin ergab besseres Ansprechen, aber auch grössere Toxizität und keinen Vorteil beim Gesamtüberleben. Die Gesamtansprechraten (OR) und medianen PFS-Raten waren 67% und 22 Monate für Bendamustin und 30% und 8 Monate für Chlorambucil (beide p<0.0001). Eine andere Studie verglich Bendamustin mit Fludarabin an 96 Patienten mit einem CLL-Rückfall, die einer Behandlung nach einer vorausgegangenen Behandlung bedurften. Die Gesamtansprechraten waren 76% mit Bendamustin und 62% mit Fludarabin, mit klinisch vollständigen Ansprechraten von 27% und 9%. Das mediane PFS betrug 20.1 und 14.8 Monate, medianes Gesamtüberleben war 43.8 und 41.0 Monate. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass Bendamustin ein wirksames Einzelmedikament zur Behandlung der CLL ist.

5.1.2 Monoklonale Antikörper

Anti-CD-20-Antikörper

CD20 ist ein aktiviertes, glykosyliertes Phosphoprotein, das auf der Oberfläche von reifen B-Zellen exprimiert wird. Das Protein hat keinen bekannten natürlichen Liganden, und seine Funktion wurde bisher nicht entdeckt. Es wird vermutet, dass es als Calcium-Kanal in der Zellmembran wirkt. Weil CD20 bei den meisten B-Zell-Tumoren exprimiert wird, verbesserte die Einführung des Anti-CD-20-Antikörpers Rituximab 1998 die Behandlung der meisten CD20-positiven non-Hodgkin-Lymphome einschliesslich der CLL. Einige neuere CD-20-Antikörper stellen eine Herausforderung für Rituximab dar.

Rituximab. Bei CLL ist Rituximab als Monotherapie weniger wirksam als bei follikulären Lymphomen, ausser bei der Verwendung sehr hoher Dosierungen. Im Gegensatz dazu haben sich Kombinationen von Rituximab mit Chemotherapien als sehr wirksame Therapien der CLL herausgestellt (siehe unten).

Ofatumumab ist ein voll humaner Antikörper, der ein spezifisches Epitop des von humanen B-Zellen exprimierten CD20-Moleküls angreift, was zu einer erhöhten Bindungsaffinität zu CD20, verlängerter Dissoziationsrate und erhöhter Zelltötung wegen grösserer CDC-Aktivität und ähnlicher ADCC-Aktivität im Vergleich mit Rituximab führt, insbesondere in Zellen mit der Exprimierung niedriger Level von CD20. Die FDA der USA und die Europäische EMA haben kürzlich Ofatumumab als Monotherapie für Patienten, die gegenüber Fludarabin- und Alemtuzumab-Therapie resistent sind, lizenziert. Die Entscheidung basierte auf der Analyse von 201 Patienten, die entweder Fludarabin- und Alemtuzumabresistent (FA-resistent) oder nur Fludarabinresistent waren und an massiven Knoten (>5cm) litten. Das Gesamtansprechen war 51% in der FA-resistenten Gruppe und 44% bei der Gruppe mit massiven Knoten.

Obinutuzumab (GA101). Der humanisierte und „glykoengineered“ monoklonale Antikörper Obinutuzumab zeigte in Vitro beeindruckende Ergebnisse mit im Vergleich zu Rituximab höheren Apoptoseergebnissen. Die Humanisierung des zugrundeliegendennn B-Ly1-Mausantikörpers und das folgende Glycoengineering führte zu einer höheren Bindungsaffinität an ein CD20-TypII-Epitop, erhöhter antikörperabhängiger Zelltoxizität (ADCC), geringer Komplementabhängiger Zytotoxizitäts (CDC)-Aktivität und erhöhter direkter Induktion des Zelltods. In Phase 1 (Dosiseskalation) erhielten 13 Patienten Obinutuzumab 400mg-1200mg (Tage 1 und 8 des Zyklus 1, Tag 1 der Zyklen 2-8). In der Phase 2 erhielten 20 Patienten eine feste Dosis von 1000mg (Tage 1, 8 und 15 des Zyklus 1, Tag 1 der Zyklen 2-8). Bei fast allen Patienten traten Reaktionen auf die Infusion auf, aber nur wenige waren Grad 3 oder Grad 4. Neutropenien der Grade 3/4 traten bei 7 Patienten der Phase 1 und 4 Patienten der Phase 2 auf. Die Gesamtansprechensrate betrug 62% (Phase 1) und 30% (Phase 29. Das mediane PFS der Phase 2 betrug 10.7 Monate. Zusammengenommen zeigte die Studien, dass Obinutuzumab ein wirksames Medikamente für die Behandlung der CLL darstellte und die Weiterverfolgung der Entwicklung von Obinutuzumab-Kombinationstherapien in randomisierten Studien gerechtfertigt ist.

Andere monoklonale Antikörper

Alemtuzumab ist ein rekombinanter, voll humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das CD52-Antigen. Die Monotherapie mit Alemtuzumab erzeugte Ansprechraten von 33%-53% mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 8.7-15.4 Monaten, bei Patienten mit fortgeschrittener CLL, die vorher mit Alkylierungsmitteln behandelt wurden und bei denen die Zweitlinientherapie mit Fludarabin fehlschlug oder ein Rückfall auftrat. Zusätzlich hat sich Alemtuzumab als wirksam bei Patienten mit Hochrisiko-Markern wir Deletionen der Chromosomen 11 oder 17 (del(11q) und del(17p)) und TP53-Mutationen gezeigt. Deshalb ist Alemtuzumab eine vernünftige Therapieoption für Patienten mit schlechten Prognosefaktoren. In einer prospektiven randomisierten Studie wurde Alemtuzumab mit Chlorambucil verglichen. Alemtuzumab führte zu höheren OR und CR (p<0.0001), überlegenem PFS mit einem um 42% verringerten Progressionsrisiko oder Todesrisiko ((P<0.0001), und signifikant längerem Median bis zur Progression (TTP(, P=0.0001). Deshalb wurde das Medikament zur Erstlinienbehandlung der CLL zugelassen. Unglücklicherweise wurde die Lizenz wegen einer strategischen Entscheidung des Herstellers Sanofi zurückgezogen, und Alemtuzumab ist nur noch im Rahmen eines internationalen „Compassionate Use“-Programms verfügbar.

5.1.3 Auf B-Zellen-Rezeptor-Signalwege zielende Medikamente

B-Zellen-Rezeptor-Signalwege scheinen eine wichtige Rolle für das Überleben der CLL-Zellen zu spielen. Verschiedene Aspekte des B-Zellen-Rezeptors sind als prognostische Marker bei CLL erkannt worden, wie z.B. der Immunglobulineavy Chain Variable Gen (IGHV) Mutationsstatus oder Stereotypie. Kontinuierliche oder repetitive BCR-Signalwege unterstützen das Überleben der CLL-Zellen. Das könnte erklären, warum die Hemmung von BCR eine neue und potente Strategie zur Behandlung der CLL ist. Die Signalwege des B-Zellen-Rezeptors werden von verschiedenen Tyrosinkinasen unterstützt, wie z.B. Brutons Tyrosin Kinase (BTK), Spleen Tyrosin Kinase (Syk), ZAP70, Kinasen der Src-Familie (insbesondere Lyn), und PI3K. Im folgenden Abschnitt wird der heutige Stand der klinischen Nutzung von Inhibitoren dieser Kinasen dargestellt.

Idelalisib. Klasse I Phosphatidylinositol 3-Kinasen (PI3Ks) regulieren für die Onkogenese relevante zelluläre Funktionen. Die Exprimierung der PI3K P110 δ – Isoform (PI3K-δ) ist auf Zellen hämatopoetischen Ursprungs begrenzt, in denen es eine Schlüsselrolle für die Proliferation und das Überleben von B-Zellen spielt. Bei CLL ist der PI3K-Signalweg konstitutiv aktiviert und und von P3IK δ abhängig. Idelalisib ist ein oraler P3IK δ-isoform selektiver Inhibitor, der die Apoptose primärer CLL-Zellen zeit- und dosisabhängig fördert, ohne die Apoptose normaler T-Zellen oder von Natural Killer Cells zu induzieren und ohne die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität zu verringern. Idelalisib hemmt die CLL-Chemotaxis gegenüber CXCL12 und CXCL13 und die Migration zwischen Stromazellen (Pesudoemperipolese). Idelalisib sorgt auch für eine Herunterregelung der Sekretion von Chemokinen in stroma-Kokulturen und nach dem Auslösen von BCR. Idelalisib reduziert von BCR oder nurse-like cells abgeleitete Überlebenssignale, und hemmt BCR- und chemokinrezeptorinduzierte AKT- und MAP-Kinase (ERK) -Aktivierung.

In einer Phase 1 Studie wurde Idelalisib an 54 Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL mit negativen Charakteristiken einschliesslich grober Lymphadenopathie (80%), extensiver Vorbehandlung (Median 5 [Bereich 2-14] vorausgegangene Behandlungen), behandlungsresistenter Erkrankung (70%), unmutiertem IGHV (91%), und del17p und/oder TP53-Mutationen (24%) untersucht. Die Patienten wurden mit 6 Dosierungen Idelalisib oral behandelt (Bereich 50-350 mg ein- oder zweimal täglich) und wurden kontinuierlich behandelt, während der klinische Nutzen abgeleitet wurde. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen ≥ 3. Grades waren Lungenentzündungen (20%), Neutropeniefieber (11%) und Durchfall (6%). Die Behandlung führte zum Ansprechen der Knoten bei 81% der Patienten. Die Gesamtansprechensrate betrug 72%. Das PFS betrug 15.8 Monate. Insgesamt rechtfertigten diese Ergebnisse die weitere Entwicklung von Kombinationstherapien (siehe unten).

Ibrutinib. Die Bruton Tyrosin Kinase (BTK) für zu einer Downstream-Aktivierung von Überlebenssignalen wie NF-kB und MAB-Kinasen über Kinasen der Src-Familie. Diese Signalwege spielen eine wichtige Rolle in der Signalübertragung des B-Zellrezeptors (BCR). Ibrutinib ist ein oral verfügbarer BTK-Inhibitor, der die Apoptose bei B-Zell-Lymphomen und CLL-Zellen induziert. 56 Patienten mit Rückfällen oder resistenten B-Zell-Lymphomen oder CLL erhielten eskalierende orale Dosen von Ibrutinib entsprechend zweier Dosierungsschemata: erstens, 28 Tage, danach 7 Tage ohne, und zweitens, einmal täglich kontinuierlich. ORR bei 50 auswertbaren Patienten betrug 60%, einschliesslich 16% CR. Das mediane PFS betrug 13.6 Monate. Die wichtigste Nebenwirkung waren virale Infektionen.

Anschliessend wurde Ibrutinib an 85 Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL bzw. SLL, in der Mehrheit solchen mit Hochrisikoerkrankung, untersucht. 51 Patienten erhielten eine tägliche Dosis von 420 mg Ibrutinib, und 34 Patienten eine Dosis von 840 mg. Die Nebenwirkungen waren hauptsächlich Grad 1 oder 2 und schlossen vorübergehenden Durchfall, Fatigue und Infektionen des oberen Atmungstraktes ein. Die Patienten konnten eine verlängerte Behandlung mit minimalen hämatologischen Nebenwirkungen erhalten. ORR war in beiden Gruppen gleich: 420mg und 840mg (71%). Zusätzlich 20% bzw. 15% der Patienten in den jeweiligen Gruppen hatten eine PR mit Lymphozytose. Das Ansprechen war von klinischen oder Genom- Risikofaktoren unabhängig, auch von fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, die Zahl der vorausgegangenen Behandlungen und der Gegenwart von del(17p). Nach 26 Monaten betrug das geschätzte PFS 75%, und das Gesamtüberleben war 83%. Diese Ergebnisse waren ermutigend, weil Ibrutinib dauerhafte Remissionen bei CLL/SLL-Patienten mit Rückfällen, resistenter oder Hochrisiko-Erkrankung ergab.

In einer Phase 3-Studie wurde Ibrutinib mit Ofatumumab verglichen. 391 Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL bzw. SLL wurden eingeschlossen. Nach einer medianen Nachsorgedauer von 9.4 Monaten hat Ibrutinib das PFS signifikant verbessert, die mediane Dauer wurde in der Ibrutinib-Gruppe nicht erreicht (mit einer PFS-Rate von 88% nach 6 Monaten), verglichen mit einem Median von 8.1 Monaten der Ofatumumab-Gruppe (P<0.001). Ibrutinib führte auch zu einer signifikanten Verbesserung des OS (p=0.005). Nach 12 Monaten betrug die OS-Raten 90% in der Ibrutinib-Gruppe und 81% in der Ofatumumab-Gruppe.

Das Auftreten von Resistenzen gegenüber Ibrutinib wird mittlerweile besser verstanden. Sechs initiale Patienten mit einer erworbenen Resistenz gegenüber Ibrutinib-Behandlung wurden mittels Whole-Exome-Sequencing untersucht. Eine Cystein auf Serin-Mutation des BTK an der Bindungsstelle von Ibrutinib wurde bei 5 Patienten festgestellt, und drei einzelne Mutationen an PLCgamma2 wurden bei zwei Patienten identifiziert. Funktionelle Analysen zeigten, dass die C481S-Mutation von BTK ein Protein ergibt, dass von Ibrutinib nur reversibel gehemmt wird. Die R665W und L845F-Mutationen des PLCgamma2 sind beide potentielle „gain-of function“-Mutationen, die zu einer autonomen BCR-Aktivität führen.

Eine grosse monozentrische Untersuchung von 308 mit Ibrutinib behandelten Patienten hat die Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung mit Ibrutinib und die folgenden Ergebnisse untersucht. Patienten, die die Behandlung wegen einer Progression der Erkrankung absetzten, wurde ein targeted deep sequencing an Proben von vor dem Behandlungsstart und vom Zeitpunkt des Rückfalls durchgeführt. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 20 Monaten blieben 232 Patienten unter Behandlung. 31 Patienten hatten die Behandlung wegen einer Progression der Erkrankung abgesetzt, und 45 Patienten hatten aus anderen Gründen abgesetzt. Die Progression der Erkrankung schliesst eine Richter-Transformation (RT) oder progressive CLL ein. Die Richter-Transformationen traten früh auf, CLL-Progressionen später (Kumulatives Auftreten nach 12 Monaten: 4.5% und 0.3%). Der Median des Überlebens nach RT betrug nur 3.5 Monate und 17.6 Monate nach einer Progression der CLL. Die Sequenzierung an peripheren Blut von 8 Patienten mit RT deckten 2 mit Mutationen an BTK auf, und eine Lymphknotenprobe zeigte keine Mutationen von BTK oder PLCG2. Deep Sequencing an 11 Patienten mit CLL-Progressionen zeigte BTK- oder PLCgamma2-Mutationen bei allen. Diese Mutationen waren bisher noch nie vor Behandlung bei irgendeinem Patienten identifiziert worden.

Eine später durchgeführte Untersuchung der selben Institution mit einer medianen Beobachtungsdauer von 3.4 Jahren zeigte eine kumulative Häufigkeit von Progressionen nach 4 Jahren von 19%. Die Kariotyp-Komplexität zu Beginn, Gegenwart von del(17)(p13.1) und Alter <65 Jahre waren Risikofaktoren für eine Progression. Unter den Patienten mit Rückfällen wurden erworbene Mutationen von BTK oder PLCG2 bei 85% gefunden. Diese Mutationen wurden nach einem geschätzten Median von 9.3 Monaten vor dem Rückfall festgestellt. Von einer Gruppe von 112 prospektiv untersuchten Patienten erlitten 8 Patienten einen Rückfall, und alle diese Patienten hatten resistente Mutationen vor dem Rückfall erworben. Eine resistente Mutation wurde in weiteren 8 Patienten festgestellt, die die Kriterien für einen klinischen Rückfall aber nicht erfüllten. Zusammengenommen unterstreichen diese Befunde die Bedeutung des BCR-Signalweges im Wirkmechanismus von Ibrutinib bei CLL. Darüberhinaus könnten diese Mutationen vor einem klinischen Rückfall nachgewiesen werden und als Ausgangspunkt für zusätzliche gezielte Massnahmen dienen.

Acalabrutinib (ACP-196), ein potentiell selektiverer irreversibler BTK-Inhibitor hat vielversprechende Ergebnisse mit hohen Ansprechraten bei 61 Patienten mit Rückfällen bei CLL gezeigt. Allerdings wurde die Studie nach einer medianen Beobachtungsdauer von nur 14.3 Monaten publiziert. Deshalb werden reifere Beobachtungsdaten benötigt, um den tatsächlichen klinischen Wert dieser Verbindung bewerten zu können.

5.1.4 BCL-2 Inhibitoren

Proteine der B-Zell-Lymphoma 2 (Bcl-2)-Familie spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Apoptoseprozesses. Die Bcl-2-Familie umfasst Proapoptotische- und Pro-Überlebens-Proteine. Die Verschiebung der Balance zu den Zweiten ist ein bekannter Mechanismus, mit dem Krebszellen die Apoptose vermeiden. Bcl-2, das Gründungsmitglied dieser Proteinfamilie, wird durch das BCL2-Gen codiert, das ursprünglich bei follikulären Lymphomen als ein Protein bei Translokationen zwischen den Chromosomen 14 und 18 beschrieben wurde.

Venetoclax (ABT199). Venetoclax ist ein sogenanntes BH3-mimetisches Medikament, entwickelt, um die Funktion des Bcl2-Proteins zu blockieren. Venetoclax hemmt das Wachstum von BCL-2-abhängigen Tumoren in Vivo, verschont aber menschliche Plättchen. Eine einzelne orale Venetoclax-Dosis löste an drei Patienten eine Tumorlyse innerhalb von 24 Stunden aus. Deshalb wurde ein Dosiseskalationsschema entwickelt, um solche Zwischenfälle zu vermeiden, mit einer wöchentlich steigenden Dosis (20, 50, 100, 200 und 400mg) während 4-5 Wochen. Danach sollten die Patienten täglich 400mg kontinuierlich einnehmen, bis eine Progression der Erkrankung oder Nebenwirkungen auftreten. Die Ergebnisse der entscheidenden Phase I/II-Studie wurden vor kurzem veröffentlicht. Insgesamt 56 Patienten erhielten eine aktive Behandlung in einer von 8 Dosisgruppen, die von 150mg bis zu 1200mg pro Tag umfassten. In einer erweiterten Kohorte wurden 60 zusätzliche Patienten mit einer wöchentlich schrittweise erhöhten Dosis bis 400mg pro Tag behandelt. Die Mehrheit der Patienten hatte bereits vielfache Vorbehandlungen erhalten, und 89% hatten schlechte klinische und genetische Prognosen. Venetoclax wirkte bei allen Dosierungen. Klinische Tumorlysesyndrome traten bei 3 der 56 Patienten der Dosiseskalationskohorte einschliesslich eines Todesfalls auf. Nach der Anpassung auf das Dosiseskalationsschema trat bei keinem der 60 zusätzlichen Patienten ein klinisches Tumorlysesyndrom auf. Andere Nebenwirkungen schlossen milde Durchfälle (bei 52% der Patienten), Infektionen des oberen Atmungstraktes (bei 47%) und Neutropenien der Grade 3 und 4 (bei 41%) ein. Eine maximal tolerierbare Dosis wurde nicht festgestellt. Von den 116 mit Venetoclax behandelten Patienten sprachen 92 (79%) an. Die Ansprechraten reichten von 71% bis 79% unter den Subgruppen mit schlechter Prognose, einschliesslich solcher mit Resistenz gegenüber Fludarabin oder del(17p) oder unmutiertem IGHV. CR trat bei 20% auf, einschliesslich 5% MRD-negativer Fälle. Die Schätzung für das 15-Monts-PFS bei der 400mg-Dosis betrug 69%.

Eine zweite Studie wurde an 107 CLL-Patienten mit Rückfällen oder refraktärer del(17p)-CLL durchgeführt. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 12.1 Monaten wurde ein Ansprechen bei 85 (79.4%) Patienten erreicht. Die wichtigsten Nebenwirkungen der Grade 3-4 waren Neutropenie (n=43, 40%), Infektionen (n=21, 20%), Anämie (n=19, 18%) und Thrombozytopenie (n=16, 15%). Schwere Nebenwirkungen traten bei 59 (55%) der Patienten auf, die häufigsten (≥ 5% der Patienten) waren Pyrexie und autoimmunhämolytische Anämie (je n=7, 7%), Lungenentzündungen (n=6, 6%) und febrile Neutropenie (n=5, 5%). Elf Patienten starben innerhalb der Studie innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Venetoclax-Dosis, 7 wegen Progression der Erkrankung, und vier an anderen Vorkommnissen (die nicht als durch die Behandlung verursacht bewertet wurden). Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser beiden Studien, dass die Monotherapie mit Venetoclax wirksam und verträglich ist für Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL, und damit eine neue Behandlungsoption für diese Patientengruppe mit sehr schlechter Prognose darstellt.

5.1.5 Immunmodulierende Medikamente

Lenalidomid ist ein Thalidomid-Analogon mit therapeutischer Wirkung bei Myelodysplatischem Syndrom und Multiplem Myelom. Es zeigte ermutigende Ergebnisse bei der Behandlung von Hochrisiko-CLL-Patienten einschliesslich Trägern von del(17p). Bei 58% der Patienten verursacht Lenalidomid eine sogenannte Tumor Flare-Reaktion auf, die zu der Empfindung von Hitze und Brennen in den Lymphknoten führt. Dieses Phänomen wird bei anderen Neoplasien viel seltener beobachtet. Bei CLL variierte die Gesamtansprechrate auf Lenalidomid-Monotherapie zwischen 32% und 54%. Die Langzeitergebnisse von 60 mit Lenalidomid behandelten Patienten wurden kürzlich als Erfahrung an einem einzelnen klinischen Zentrum veröffentlicht. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 4 Jahren war die Time-to-treatment failure erreicht, mit einem Gesamtüberleben von 82%. 35 Patienten (58%) konnten ihr ansprechen >36 Monate erhalten (Langzeitansprechende, LTRs [Long Time Responders]). Die besten LTR-Ansprechen bestanden aus 25 (71%) CR und 10 (29%) PR. Zusätzlich zum klinischen Ansprechen wurden Anstiege von IgA, IgG und IgM von >50% vom Ausgangspunkt bei 61%, 45% und 42% der LTRs festgestellt. Die Normalisierung der Anteile von CD4+ und CD8+-Zellen und T-Zellen wurde bei 48%, 71% und 99% der LTRs festgestellt. Im Vergleich mit anderen Patienten der Studie hatten LTRs geringere Ausgangswerte des beta2-Mikroglobulins, hatten wahrscheinlicher eine Trisomie 12 und weniger wahrscheinlich eine del(17p).

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab scheint die Ansprechraten ohne die Erhöhung der Toxizität zu verbessern, selbst bei Patienten mit del(17p) und/oder unmutiertem IGHV-Status. In einer Phase II -Studie erhielten 59 Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL eine Kombination von Lenalidomid mit Rituximab. In dieser Studie wurde die tägliche orale Behandlung mit 10 mg Lenalidomid am Tag 9 des ersten Zyklus begonnen. Rituximab wurde in Intervallen von 28 Tagen für bis zu 12 Zyklen gegeben; Lenalidomid konnte unbegrenzt weiter verabreicht werden, wenn die Patienten davon klinisch profitierten. Die Gesamtansprechrate betrug 66%, einschliesslich 12% vollständigen Ansprechens und 12% PR der Knoten. Die Zeit bis zum Versagen der Behandlung betrug 17.4 Monate. Die häufigste Nebenwirkung der Grade 3-4 waren Neutropenie (73% der Patienten). 14 Patienten (24%) erfuhren eine Infektion der Grade 3-4 oder Fieberepisoden. Im Wesentlichen ist diese Kombination eine hilfreiche Alternative für Patienten mit refraktärer CLL und rechtfertigt weitere Untersuchungen.

Im Gegensatz dazu wurde die Studie, die eine Kombination von Lenalidomid, Rituximab und Fludarabin für bisher unbehandelte CLL-Patienten vorzeitig wegen schwerer Nebenwirkungen gestoppt. Die hohe Nebenwirkungsrate in dieser Untersuchung lässt sich am wahrscheinlichsten damit erklären, dass alle drei Medikamente gleichzeitig gestartet wurden. Flinn et al. haben ein ähnliches Therapieschema aus Fludarabin, Rituximab und Lenalidomid geprüft; 3 von 4 Patienten, die alle drei Medikamente am Tag 1 erhielten, erfuhren schwere Nebenwirkungen. Nachdem das Protokoll verändert wurde, sodass Lenalidomid erst ab Tag 8 des ersten Zyklus gegeben wurde, war das Schema besser verträglich. Diese Beobachtung wurde von Egle et al. bestätigt. Schliesslich hat die GCLLSG die Kombination von Bendamustin, Rituximab und Lenalidomid (BRL) bei 17 Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL (R/R) untersucht und 5 mit bisher unbehandelter CLL (FL) untersucht. Die Ansprechraten waren 47.1% bei R/R und 60% bei FL-Patienten. Hämatologische Nebenwirkungen der Grade 3-4 wurden bei 71.4% der Patienten, und schwere Infektionen traten bei 47.6% der Patienten auf. Wegen dieser hohen Toxizität und der enttäuschend geringen Ansprechraten wurde die Studie vorzeitig geschlossen.

Eine Kombination von Flavopiridol mit Lenalidomid zeigte dahingehend ermutigende Ergebnisse, dass die Behandlung keine unerwartete Toxizität zeigte, ohne erhöhte Tumorlyse, Tumor Flare (sogar bei höheren Lenalidomid-Dosen) oder opportunistische Infektionen. Darüber hinaus wurde eine signifikante klinische Aktivität festgestellt, mit einer Ansprechrate von 51% bei diesen schwer vorbehandelten Patienten. Lenalidomid wird auch in Kombination mit anderen Mitteln, wie z.B. Ofatumumab untersucht.

Ein vielversprechender Ansatz scheint die Nutzung von Lenalidomid zur Erhaltungstherapie bei Hochrisiko-CLL zu sein. In eine Studie wurden Patienten mit wenigstens partiellen Ansprechen aufgenommen, wenn eine minimale Resterkrankung nachweisbar war (bei mittleren oder hohen Levels in Kombination mit einem unmutierten IGHV-Status oder TP53-Veränderungen). Lenalidomid- oder Placebo-Erhaltungstherapie wurde mit 5mg / Tag gestartet und dann auf die Zieldosis von 15mg/Tag erhöht. Soweit verträglich, wurde das Medikament bis zur Progression der Erkrankung gegeben. 56 Patienten erhielten Lenalidomid und 29 erhielten Placebo, mit einer medianen Dauer von 11 Behandlungszyklen zum Zeitpunkt der Datenanalyse. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Haut- oder Magendarmbeschwerden, Infektionen, Blut oder generelle Beschwerden. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 17.9 Monaten wurde die Hazard Ratio (von einem unabhängigen Review) mit 0.168 bewertet. Das mediane PFS war 13.3 Monate im Placeboarm und nicht erreicht im Lenalidomid-Arm. Unter Lenalidomid-Behandlung wurde auch das Erreichen von MRD-Negativität beobachtet. Deshalb ist Lenalidomid eine wirksame Erhaltungstherapie, die das relative Risiko einer Progression für CLL-Patienten in Erstlinienbehandlung, die keine MRD-Negativität erreichten, reduzieren kann.

Präklinische Daten deuteten darauf hin, dass der Programmed Death (PD-1)-Signalweg kritisch für die Hemmung des Immunüberlebens von CLL-Zellen ist. Deshalb wurde eine Phase 2 – Studie mit Prebrolizumab, einem humanisierten PD-1-blockierenden Antikörper, mit einer Dosis von 200 mg alle drei Wochen bei Rückfällen oder refraktärer CLL gegeben. 25 Patienten (16 mit CLL-Rückfällen und 9 mit Richter-Transformation) wurden eingeschrieben, 60% erhielten zuvor Ibrutinib. Objektives Ansprechen wurde bei 4 von 9 Patienten mit Richtersyndrom beobachtet (44%) und bei keinem von 16 CLL-Patienten (0%). Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher wurden bei 15 (60%) der Patienten beobachtet, die Nebenwirkungen waren beherrschbar. Analysen von Tumorproben vor der Behandlung der verfügbaren Patienten zeigte eine erhöhte Exprimierung von PD-L1 und einen Trend zu höherer Exprimierung in PD-1 in der Mikroumgebung des Tumors bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen. Die Ergebnisse der Studie deuten auf einen Vorteil einer PD-1-Blockade bei CLL-Patienten mit Richter-Transformation hin.

Ein erster Bericht über die Nutzung eines lentiviralen Vektors, der einen Chimären Antigen Rezeptor (CAR) spezifisch für das B-Zell-Antigen CD19 exprimiert, gekoppelt mit CD137 (ein co-stimulierender Rezeptor in T-Zellen [4-1BB]) und CD3-zeta- (eine Signalübertragungskomponente des T-Zell-Antigenrezeptors) Signaldomänen zeigt eine sehr beeindruckende Wirksamkeit. Eine geringe Dosis (ungefähr 1.5x105 Zellen pro kg Körpergewicht) autolog modifizierter CAR-modifizierter T-Zellen, als Reinfusion für einen Patienten mit refraktärer CLL, expandierten auf ein Level, das mehr als 1000 mal so hoch war wie das ursprüngliche Infusionslevel, mit verzögerter Entwicklung eines Tumorlysesyndroms und folgender CR. Diese Ergebnisse konnten nur teilweise bei grösseren CLL-Patientenzahlen bestätigt werden (in einigem Gegensatz zu anderen lymphoiden Krebserkrankungen). Deshalb muss der definitive Nutzen von CAR-T-Zellen bei CLL erst noch bestimmt werden.

5.2 Kombinations-Chemotherapie

Im Prinzip haben sich die wichtigsten Fortschritte der CLL-Behandlung aus der kombinierten Nutzung verschiedener Behandlungsmodalitäten ergeben.

Weil Purinanaloga und Alkylierungsmittel verschiedene Wirkmechanismen haben und die Toxizitätsprofile teilweise nicht überlappen, erschien es logisch, beide zur Erzielung synergistischer Wirkungen zu kombinieren. Präklinische Untersuchungen zeigten, dass die Exposition von CLL-Zellen gegenüber Fludarabin und Cyclophosphamid zu synergistischer Zytotoxizität führte. Fludarabin wurde in einer ganzen Reihe von Kombinationstherapien untersucht. Die Kombination von Fludarabin mit einem anderen Purinanalogon, Cytarabin, schien weniger wirksam als Fludarabin alleine zu sein, während die Kombination aus Fludarabin mit Chlorambucil oder Prednison die hämatologische Toxizität verstärkte, aber nicht die Ansprechrate. Die am gründlichsten untersuchte Kombinationschemotherapie für CLL ist Fludarabin plus Cyclophosphamid (FC). In nichtvergleichenden Studien schien FC nicht besser zu sein als Fludarabin alleine, aber die Zugabe von Cyclophosphamid (mit oder ohne ein drittes Medikament, Mitoxantron) verbesserte anscheinend die CR-Rate auf bis zu 50%. Die Zugabe von Mitoxantron zu FC bei 37 Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL ergab eine hohe CR-Rate (50%) einschliesslich von 10 Fällen mit MRD-Negativität, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 19 Monaten. Alle MRD-negativen Patienten waren zum Zeitpunkt der Analyse am Leben, die mediane Dauer des Ansprechens war für die CR-Patienten noch nicht erreicht im Vergleich zu 25 Monaten bei den non-CR-Patienten. Eine Phase II-Studie von Cladribin in Kombination mit Cyclophosphamid zeigte ebenfalls Wirkung bei fortgeschrittener CLL, aber die Ergebnisse schienen den denen von FC unterlegen zu sein.

Drei randomisierte Studien haben gezeigt, dass die FC-Kombinationschemotherapie die Raten von CR und OR sowie PFS im Vergleich mit Fludarabin Monotherapie verbessert. Der Anteil schwerer Infektionen war durch die FC-Kombination trotz einer grösseren Häufigkeit von Neutropenien nicht signifikant erhöht. Eine erneute Analyse der Daten der CLL4-Studie der GCLLSG legt nahe, dass die Erstlinienbehandlung mit FC von Patienten mit geringem Risiko (alle Patienten ohne del(17p) oder TP53-Mutation) OS verbessern kann.

Eine polnische Studie verglich 2-Cda (Cladribin) alleine mit 2-Cda in Kombination mit Cyclophosphamid (CC) oder Cyclophosphamid und Mitoxantron (CMC) an 479 Patienten mit unbehandelter progressiver CLL. Überraschenderweise brachte die CC-Kombination keinerlei Vorteile bezüglich PFD oder Ansprechraten im Vergleich mit 2-Cda alleine. Im Vergleich mit 2-Cda erzeugte CMC höhere CR-Raten (36% vs. 21%, P=0.004), und einen Trend für eine höhere CR-Rate mit CC wurde beobachtet (29% vs. 21%), P=0.08). Der Anteil der Patienten, CR oder MRD-Negativität erreichten, war im CMC Arm höher als mit 2-Cda alleine (23% vs. 14%, P=0.042). Es gab keine Unterschiede im Gesamtansprechen, PFS und OS zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen. Neutropenien der Grade ¾ traten bei CC häufiger (32%) und CMC (38%) als bei 2-Cda (20%) auf (P=0.01 und P=0.004). Infektionen waren bei CMC häufiger als mit 2-Cda (40% vs. 27%, P=0.02). Auf der Grundlage dieser Ergebnisse scheint es so, dass Kombinationstherapien mit Cladribin keine wesentlichen Vorteile für die Erstlinienbehandlung der CLL bringen.

5.3 Chemoimmuntherapie

5.3.1 Kombinationen mit Rituximab

Weil präklinische Untersuchungen Hinweise auf eine Synergie zwischen Rituximab und Fludarabin ergaben, wurden Rituximab-Kombinationen mit Fludarabin oder auf Fludarabin basierende Therapieschemen in Phase II – Studien untersucht. Eine GCLLSG-Studie an 31 bereits behandelten oder unbehandelten CLL-Patienten ergab 27 (87%) Ansprechen und 10 (32%) CR. Das CALGB 9712-Protokoll kombinierte Rituximab mit Fludarabin entweder sequenziell oder parallel in einer randomisierten Studie. 104 Patienten mit bisher unbehandelter CLL erhielten 6 Zyklen Fludarabin, entweder in Kombination mit Rituximab oder ohne, gefolgt von 4 wöchentlichen Dosen von Rituximab. Die Gesamtansprechrate und die CR-Raten waren in der parallelen Gruppe höher (90% und 47% vs. 77% und 28%). In einer retrospektiven Analyse wurden alle Patienten mit Fludarabin und Rituximab behandelten Patienten des CALGB 9712-Protokolls mit denen der vorausgegangenen CALGB 9011-Studie verglichen, die nur Fludarabin erhielten. Die Patienten, die mit Fludarabin und Rituximab behandelt wurden, zeigten besseres PFS und OS als die mit Fludarabin-Monotherapie behandelten Patienten. Die 2-Jahreswahrscheinlichkeit für PFS waren 67% vs. 45% und die 2-Jahreswahrscheinlichkeit für das OS betrug 93% vs. 81%. Ähnlich ergab in einer Studie mit 300 nicht vorbehandelten Patienten am MD Anderson Cancer Center Rituximab plus Fludarabin / Cyclophosphamid (FC) eine Gesamtansprechrate von 95%, mit CR in 72%, nPR in 10%, PR wegen Zytopenie bei 7% und PR wegen Resterkrankung 6%. Das Gesamtüberleben und das „failure-free Survival betrug 77% und 51%. Die mittlere Zeit bis zur Progression war 80 Monate.

Diese Ergebnisse veranlassten die GCLLSG zur Ausführung einer randomisierten Studie, des CLL8-Protokolls. 817 Patienten (Altersmedian 61 Jahre) in guter körperlicher Verfassung wurden zufällig verteilt entweder mit 6 Fludarabinzyklen plus Cyclophosphamid (FC), (n=409) oder FC plus Rituximab (FCR) (n=408) behandelt. Von diesen Patienten waren 64% Binet B, 32% Binet C und 5% Binet A. FCR erzeugte eine höhere OR-Rate als FC (92.8% vs. 85.4%), und mehr CR (44.5% vs. 22.9%) (P<0.001. PFS nach zwei Jahren war 76.6& im FCR-Arm und 62.3% im FC-Arm (P<0.01). Die Behandlung mit FCR wurde häufiger von CTC der Grade 3 und 4 – Neutropenien in Verbindung gebracht (FCR 34%; FC 21%), während andere Nebenwirkungen sich nicht verstärkten. An der Behandlung verstarben 2.0% im FCR und 1.5% im FC-Arm. Eine systematische Analyse der prognostischen Faktoren einschliesslich der Molekulargenetik zeigte, dass FCR sich auf die meisten Prognose-Untergruppen positiv auswirkte. FCR verbesserte aber nicht das Überleben von Patienten mit del(17p). Ähnliche Ergebnisse ergaben sich in einer Studie, die FCR mit FC in der Zweitlinientherapie der CLL untersuchte. 272 Patienten wurden mit FC behandelt, und 274 mit FCR. Die Gesamtansprechraten waren 58% für FC und 70% für FCR, mit 13% bzw. 24.3% CR. TTF war 20.6 vs. 30.6 Monate.

In aktuellen Updates zur CLL8-Studie und der am MD Anderson mit FCR behandelten Patientenkohorte konnte ein sehr gutes Ergebnis für spezifische Untergruppen der Patienten gezeigt werden, insbesondere solche mit mutiertem IGHV, del(13q), Trisomie 12 oder del(11q) oder solche Patienten, die eine MRD-negative Remission erreichten. Die Patienten scheinen sehr dauerhafte Remissionen und eine sehr gute OS-Rate nach FCR-Behandlung zu erreichen. In der MD Anderson-Studie wurde ein Plateau der PFS-Kurve für Patienten mit mutiertem IGHV beobachtet, ohne Rückfälle nach 10.4 Jahren bei 42 Patienten.

Es wurde ein dosisreduziertes FCR-Life-Behandlungsschema entwickelt, um die Nebenwirkungen der FCR-Behandlung zu reduzieren. Dazu wurde die Dosis der beiden Zytostatika reduziert (Fludarabin auf 20mg/m2 und Cyclophosphamid auf 150mg/m2 an den Tagen 2-4 des Zyklus 1 und den Tagen 1-3 der Zyklen 2-5) und die Rituximab-Dosis erhöht (Tag 1 des ersten Zyklus mit einer Dosis von 375mg/m2 ; Zyklen 2-5 an Tag 1 500mg/m2 vor der Chemotherapie und am Tag 14 jedes Zyklus). Die Erhaltung mit Rituximab wurde alle 3 Monate mit 500mg/m2 bis zum Eintreten einer Progression gegeben. Die CR-Rate betrug 77% für 50 bisher unbehandelte Patienten mit einer OR von 100%. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.4 Jahren konnten alle Patienten mit vollständigem Ansprechen CR erhalten, ausser einem Patienten, der in Remission nach einem Herzinfarkt verstarb. 5 Patienten mit PR verstarben innerhalb von 2 Jahren nach dem Abschluss von FCR Lite. Neutropenien der Grade 3/4 wurden nur bei 13% der Zyklen dokumentiert, was weniger ist, als beim normalen FCR-Schema beobachtet wurde.

Mittlerweile hat eine Kombination aus Bendamustin mit Rituximab (BR) an Beliebtheit gewonnen. Das BR-Schema wurde zuerst an 81 Patienten mit Rückfällen der CLL untersucht. Die Patienten erhielten 70mg/m2 Bendamustin an den Tagen 1 und 2 und 375 mg/m2 Rituximab am Tag 1 des ersten Zyklus und 500mg/m2 am Tag 1 der folgenden, alle 28 Tage gegeben und bis zu 6 Zyklen. Auf der Grundlage einer „intent to treat“-Analyse betrug die Gesamtansprechrate 59%. Vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen, und partielles Ansprechen der Knoten wurde bei 9%, 47.4% und 2.6% der Patienten erreicht. Die Gesamtansprechrate war 45.5% bei Fludarabin-resistenten Patienten und 60.5% bei auf Fludarabin ansprechenden Patienten. Von den genetischen Untergruppen sprachen 92.3% der Patienten mit del(11q), 100% mit Trisomie 12, 7.1% mit del(17p) und 58.7% mit unmutiertem IGHV-Status auf die Behandlung an. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 24 Monaten war der Median des Ereignisfreien Überlebens 14.7 Monate. Schwere Infektionen traten bei 12.8% der Patienten auf. Neutropenie der Grade 3 oder 4, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei 23.1%, 28.2% und 16.6% der Patienten dokumentiert.

Das Bendamustin-Therapieschema wurde auch bei 117 CLL-Patienten als Erstlinientherapie untersucht. Bendamustin wurde mit einer Dosis von 90mg/m2 an Tag 1 und 2 kombiniert mit 375 mg/m2 am Tag 0 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 am Tag 1 der folgenden Zyklen für bis zu 6 Zyklen gegeben. Insgesamt 117 Patienten, Alter 34-78 Jahre, 46.2% der Patienten im Binet C – Stadium, und 25.6 % der Patienten älter als 70 Jahre, wurden mit BR-Chemoimmuntherapie als Erstlinientherapie behandelt. Das Gesamtansprechen war 88%, mit einer Rate kompletten Ansprechens von 23.1% und einer partiellen Ansprechrate von 64.9%. 90% der Patienten mit del(11q), 94.7% mit Trisomie 12, 37.5% mit del(17p) und 89.4% mit unmutiertem IGHV-Status sprachen auf die Behandlung an. Nach einer medianen Überwachungsdauer von 27 Monaten betrug das ereignisfreie Überleben 33.9 Monate, und 90.5% der Patienten waren am Leben. Schwere Infektionen der Grade 3 und 4 traten bei 7.7% der Patienten auf. Neutropenien, Thrombozytopenien und Anämien der Grade 3 und 4 wurden bei 19.7%, 22.2% und 19.7% der Patienten dokumentiert.

Mit diesen Informationen wurde die randomisierte CLL10-Studie der GCLLSG entworfen, um BR mit FCR zu vergleichen, mit jeweils 6 Zyklen als Erstlinientherapiee für fitte CLL-Patienten ohne del(17p). 561 wurden in die „intention-to-treat“-Population eingeschlossen, 282 Patienten in die FCR-Gruppe und 279 in die BR-Gruppe. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 37.1 Monaten betrug der Median des PFS 41.7 Monate mit BR und 55.2 Monate für FCR, womit gezeigt wurde, dass BR der FCR-Behandlung unterlegen war. Die Zahl der Patienten, die ein MRD-negatives Ansprechen erreichten, war mit FCR höher als mit BR. Andererseits wurden schwere Neutropenien und Infektionen häufiger mit FCR (235 von 279 [84%]) gegenüber 164 von 278 [64%] bzw. 109 [39%] gegenüber 69 [25%]) beobachtet. Die grössere Häufigkeit infektiöser Komplikationen unter FCR-Behandlung trat prononcierter bei Patienten >65 Jahren auf. Die Schlussfolgerung aus der CLL10-Studie ist, dass FCR die Standardtherapie für sehr fitte CLL-Patienten bleibt, weil sie höhere Anteile an CR, MRD-Negativität und längeres PFS im Vergleich mit BR ergibt. Hingegen könnten ältere fitte CLL-Patienten von BR als alternativer Behandlung profitieren.

Zum FCR-Therapieschema wurden Alemtuzumab und Mitoxantron hinzugefügt, um die Wirksamkeit weiter zu verbessern. Weil beide Varianten nur begrenzte Verbesserungen der therapeutischenn Wirkung, aber einen relevanten Anstieg der Toxizität ergaben, lässt sich ihre Nutzung ausserhalb von Studien nicht rechtfertigen. Ähnlich ist auch der Versuch gescheitert, mit dem Ersatz von Fludarabin durch Pentostatin statistisch signifikante Verbesserungen des Ansprechens oder der Infektionsraten zu erreichen. Verschiedenste weitere Kombinationen sind untersucht worden, wie Cladribin mit Rituximab, Methylprednisolon mit Rituximab, gefolgt von Alemtuzumab, oder Rituximab mit Alemtuzumab. Die detaillierte Beschreibung dieser Kombinationen würde den Rahmen dieses Artikels sprengen, weil keine dieser Kombinationen bessere Wirksamkeit als FCR gezeigt hat.

5.3 2 Kombinationen mit Obinutuzumab

Das CLL11-Protokoll der GCLLSG untersuche Chemoimmuntherapien aus der Kombination eines anti-CD20-Antikörpers mit einem milderen Chemotherapeutikum, Chlorambucil (CLB) an bisher unbehandelten Patienten mit Begleiterkrankungen. Diese Studie basierte auf den Ergebnissen von Phase II – Studien, die CLB in Kombination mit Rituximab nutzte. Darüberhinaus wurden ermutigende Ergebnisse in der Anfangsphase der CLL11-Studie an CLL-Patienten mit schwereren Begleiterkrankungen, wenn sie mit einer Kombination aus CLB und Obinutuzumab behandelt wurden. In der CLL11-Studie wurden 781 bisher unbehandelte CLL-Patienten mit einem Score von mehr als 6 auf der Cumulative Illness Scale (CIRS) (Bereich 0-56, höhere Zahlen weisen auf schlechteren Gesundheitszustand hin) oder einer geschätzten Kreatinin-Clearance von 30-69mL/min entweder mit Obinutuzumab plus CLB oder Rituximab plus CLB behandelt. Das mediane Alter war 73 Jahre, Kreatinin-Clearance 62mL/min und ein CIRS von 8 zum Ausgangszeitpunkt. Die Behandlung mit Obinutuzumab-CLB oder R-CLB ergab im Vergleich mit der CLB-Monotherapie signifikant erhöhte Ansprechraten und verlängertes PFS (PFS-Median 26.7 Monate mit Obinutuzumab-CLB gegenüber 11.1 Monaten mit CLB-Monotherapie; 16.3 Monate mit R-CLB, P<0.001. Die Behandlung mit Obinutuzumab-CLB ergab im Vergleich zu CLB-Monotherapie eine Verlängerung ein verlängertes OS (P=0.002). Die Behandlung von Obinutuzumab-CLB ergab im Vergleich mit R-CLB verlängertes PFS und höhere Raten kompletten Ansprechens (20.7% vs. 7.0%) und molekularen Ansprechens. Infusionsbezogene Reaktionen und Neutropenie traten häufiger bei Obinutuzumab-CLB als bei bei R-CLB auf, aber das Infektionsrisiko war nicht erhöht. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die Kombination eines anti-CD-20-Antikörpers mit einer Chemotherapie die Ergebnisse für Patienten mit CLL und Begleiterkrankungen verbessert. Darüberhinaus hat sich bei diesen Patienten die Kombination Obinutuzumab-CLB gegenüber Rituximab-CLB als überlegen herausgestellt.

5.3.3 Kombinationen mit Ofatumumab

Mit der im Vergleich mit Rituximab überlegenen präklinischen Wirksamkeit von Ofatumumab (O) hat man angenommen, dass die Kombination dieses Antikörpers mit CLB überlegene klinische Ergebnisse bei CLL ergäbe. Eine randomisierte, offene Phase-3-Studie wurde an 447 nicht vorbehandelten CLL-Patienten (Altersmedian 69 Jahre, Bereich 35-92), die eine aktive behandlungsbedürftige Erkrankung zeigten und bei denen eine Fludarabin-basierte Behandlung nicht möglich war, durchgeführt. Der Median des PFS war 22.4 Monate in der CLB-O-Gruppe im Vergleich mit 13.1 Monaten in der CLB-Gruppe. (P<0.0001). Nebenwirkungen der Grade 3 oder höher waren in der CLB-O-Gruppe höher (n=109, 50% der Patienten gegenüber n=98, 43% mit CLB-Monotherapie), mit Neutropenie als häufigster Nebenwirkung (n=56, 26% vs. N=32, 14%). Infektionen der Grade 3 und höher waren in beiden Gruppen ähnlich häufig. Die Ergebnisse zeigen, dass die Zugabe von Ofatumumab zu Chlorambucil eine relevante Verlängerung des PFS bei älteren Patienten ergibt.

5.3.4 Kombinationen mit Alemtuzumab

Die synergistische Aktivität wurde zuerst nach der Beobachtung der Induktion von Ansprechen bei 5 von 6 Patienten beobachtet, die gegenüber der Monotherapie mit den beiden Mittel resistent waren. Die Kombination von Fludarabin und Alemtuzumab (FA) wurde in einer Phase-II – Studie an Patienten mit CLL-Rückfällen mit einem 4-wöchentlichen Therapieschema untersucht. Unter den 36 Patienten betrug die Gesamtansprechrate 83% (30 von 36 Patienten), die 11 CR (30%) und 19 PR (53% einschloss und einen Patienten mit stabiler Erkrankung. 16 von 31 bewerteten Patienten (53%) erreichten MRD-Negativität im peripheren Blut nach 3 Monaten Beobachtung. Die Behandlung mit FA war gut verträglich. Reaktionen auf die Infusion (Fieber, Schüttelfrost und Hautreaktionen) traten hauptsächlich während der ersten Infusionen mit Alemtuzumab auf und verliefen bei der Mehrheit der Patienten milde. Während 80% der Patienten positiv auf Cytomegalovirus-Immunglobulin G (CMV-IgG) untersucht wurden, gab es nur zwei subklinische CMV-Reaktivierungen. Die wichtigsten hämatologischen Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 waren vorübergehender Natur, einschliesslich Leukozytopenie (44%) und Thrombozytopenie (30%). Stabile CD4+ - T-Zellenzahlen (200/µl) wurden nach einem Jahr beobachtet. Zusammengefasst zeigte diese Studie, dass FA eine wirksame und relativ sichere Kombination von Medikamenten für CLL-Patienten ist.

Zwei Phase-III – Studien untersuchten die Kombination von Alemtuzumab mit FC (FCA) oder mit Fludarabin (FA). Eine Studie, die FCA mit FCR in der Erstlinientherapie verglich, wurde wegen höherer Toxizität und Sterblichkeit wegen der Behandlung im FCA-Arm vorzeitig geschlossen. In dieser Studie wurde Alemtuzumab subkutan verabreicht. Die therapeutische Wirksamkeit von FCR war FCA klar überlegen. Diese Studie führte zu der Empfehlung, dass FCA nicht mehr ausserhalb klinischer Studien verwendet werden sollte. Eine zweite randomisierte Studie verglich FA mit der Fludarabin-Monotherapie an vorbehandelten Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL. In dieser Studie wurde Alemtuzumab intravenös gegeben (i.v.). FA (n=168) ergab ein besseres PFS als Fludarabin-Monotherapie (n=167; Median 23.7 Monate vs. 16.7 Monate; P=0.000) und OS (Median nicht erreicht vs. 52.9 Monate, P=0,021). Nebenwirkungen traten bei 161 (98%) von 164 Patienten der mit der Kombination behandelten Gruppe und bei 149 (90%) von 165 der mit Fludarabin-Monotherapie behandelten Gruppe auf. Bei Patienten der FA-Gruppe traten mehr CMV-Vorfälle (14% vs. <1%) und Infusionsreaktionen der Grade 1 und 2 (62% vs. 13%) auf. Die wesentlichen Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 der Kombinationsbehandlung waren Leukopenie (74% vs. 34%), Lymphopenie (94% vs.33%), Neutropenie (59% vs. 68%), Thrombozytopenie (11% vs. 17 %) und Anämie (9% vs. 17%). Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen war in der FA-Gruppe höher (33% vs. 25%), Todesfälle wegen Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich (6% vs. 12%). Insgesamt ist FA mit intravenöser Gabe von Alemtuzumab eine Behandlungsoption für CLL-Rückfälle.

Die Kombination von Alemtuzumab mit Rituximab wurde ebenfalls an Patienten mit lymphoiden Krebserkrankungen untersucht, einschliesslich solcher mit Rückfällen oder refraktärer CLL, was ein ORR von 52% (8% CR, 4% Knoten-PR, PR; 40% PR) ergab. Diese Ergebnisse müssen noch in grösseren Studien bestätigt werden.

5.4 Kombinationen mit gezielt wirkenden Medikamenten

Der PI3J delta – Inhibitor Idelalisib wurde in einer multizentrischen randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase III in Kombination mit Rituximab gegen Rituximab gegen Placebo untersucht. Die Studie schloss 220 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, von vorausgegangener Behandlung ausgelöster Myelosuppression oder schweren Vorerkrankungen zur Behandlung mit Rituximab und entweder Idelalisib (mit einer Dosis von 150 mg) oder Placebo zweimal täglich ein. Der primäre Endpunkt war PFS. Zum Zeitpunkt der ersten vorgegebenen Zwischenanalyse wurde die Studie vorzeitig von der DSMB wegen überwältigender Wirksamkeit abgebrochen. Der Median des PFS war 5.5 Monate in der Placebo-Gruppe und nicht erreicht in der Idelalisib-Gruppe (HR für Progression oder Tod in der Idelalisib-Gruppe 0.15, P<0.001). Die mit Idelalisib behandelten Patienten hatten gegenüber denjenigen mit Placebo verbesserte OR-Raten (81% vs. 13%, P<0.001) und OS nach 12 Monaten von 92% vs. 80%; P=0.02). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 40% der mit Idelalisib und Rituximab behandelten Patienten und bei 35% der mit Rituximab und Placebo behandelten Patienten auf. Diese Studie führte zur Zulassung der Kombination von Idelalisib mit Rituximab für Patienten mit CLL-Rückfällen, die nicht fit genug für eine Chemotherapie sind.

Idelalisib in Kombination mit Ofatumumab wurde an einer ähnlichen Patientenpopulation von 261 Patienten untersucht (Altersmedian 68 Jahre, [IQR 61-74] mit im Median 3 vorausgegangenen Behandlungen [IQR2-4]. Die Patienten erhielten entweder Idelalisib plus Ofatumumab (Idela-O, orales Idelalisib 150mg zweimal täglich plus Ofatumumab 300mg IV in Woche 1, dann 1000mg IV wöchentlich während 7 Wochen und alle 4 Wochen während 16 Wochen) oder Ofatumumab alleine (Dosierung wie in der Kombinationsgruppe, ausser dass die 1000mg-Dosis durch 2000mg ersetzt wurde). Der Median des PFS betrug 16.3 Monate in der Idela-O-Gruppe und 8.0 Monate in der Ofatumumab-Gruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3 oder höher in der Idela-O-Gruppe waren Neutropenie bei n=59, 34% vs. n=14, 16% der Ofatumumab-Gruppe, Durchfall bei n=34, 20% gegenüber n=1, 1% und Lungenentzündungen bei n=25, 14% vs. n=7, 8%, Thrombozytopenie n=6, 7% vs. n=19, 11% gegenüber der Idela-O-Gruppe. Schwere Infektionen waren in derr Idela-O-Gruppe häufiger und schlossen Lungenentzündungen (n=23, 13% der Idela-O-Gruppe vs. n=9, 10% der Ofatumumab-Gruppe), Sepsis (n=11, 6% vs n=1, 1%) und Lungenentzündungen mit Pneumozyties Jirovecii (n=8, 5% vs n=1, 1%) ein. In der Idela-O-Gruppe traten 22 durch die Behandlung verursachte Todesfälle auf (am häufigsten Sepsis, septischer Schock, virale Sepsis und Lungenentzündungen). In der Ofatumumab-Gruppe traten 6 durch die Behandlung verursachte Todesfällee auf (am häufigsten progressive multifokale Leukoenzephalopathie und Lungenentzündungen).

Trotz präklinischer Befunde, die darauf hinwiesen, dass Ibrutinib dem Antikörper-abhängigen Zelltod durch Rituximab entgegenwirken könnte, wurde die Kombination von Ibrutinib mit Rituximab an Patienten mit Hochrisiko-CLL untersucht. Die Behandlung bestand aus 28 tägigen Zyklen von einmal 420 mg Ibrutinib zusammen mit Rituximab (375 mg/m2 IV wöchentlich in Zyklus 1, dann einmal pro Zyklus bis zum 6. Zyklus), gefolgt von 420 mg täglich Ibrutinib-Monotherapie bis zur Progression oder bis Nebenwirkungen bzw. Komplikationen eine weitere Behandlung ausschlossen. Es wurden 40 Patienten mit Hochrisiko-CLL eingeschlossen, von denen 20 del(17p) oder TP53-Mutationen aufwiesen (16 bisher unbehandelt), 13 hatten einen CLL-Rückfall mit del(11q) und 7 ein PFS von <36 Monaten nach der Erstlinienbehandlung mit Chemoimmuntherapie. Die Nebenwirkungen waren hauptsächlich milder bis moderater Natur (Grad 1-2). Durchfall trat bei 10 (25%) der Patienten auf (Grad 1 bei 9 Patienten, Grad 2 bei 1), Blutungen bei 14 (33%) Patienten (8 Grad 1, 5 Grad 2) und Fatigue bei 7 (18%) der Patienten (4 Grad 1, 3 Grad 2). Fünf Patienten (13%) erlitten Infektionen 3. Grades (2 Lungenentzündungen, 1 Infektion des oberen Atmungstraktes, eine Sepsis und eine Mucositis); es traten keine Infektionen 4. oder 5. Grades auf. Ein Patient zeigte eine Neutropenie des Grades 4. Kürzlich wurden die Langzeitdaten (Median 47 Monate) der Studie veröffentlicht. Zu diesem Zeitpunkt war der Median der Behandlungsdauer 41 Monate. Die Gesamtansprechrate betrug 95%, und 9 Patienten (23%) zeigten eine CR. 21 Patienten setzten die Behandlung ab, 10 wegen einer Progression der Erkrankung, 9 aus anderen Gründen und 2 wegen einer Stammzelltransplantation, die übrigen 19 Patienten setzten die Behandlung mit Ibrutinib fort. Der Median des PFS betrug 45 Monate für alle Patienten, verglichen mit 32 Monaten in der Untergruppe der Patienten mit del(17p), n=21, P=0.02. 14 Patienten (34%) starben, 5 an fortschreitender Erkrankung, 5 an Infektionen und 4 an anderen Ursachen. Der Median des OS wurde nicht erreicht. Zusammengefasst führt die IR-Kombinationstherapie zu dauerhaften Remissionen bei Hochrisiko-CLL.

Die HELIOS-Studie war eine an 578 Patienten mit aktiver oder refraktärer CLL/SLL oder mit Rückfällen durchgeführte Phase III – Studie, in der 6 Zyklen BR entweder mit Ibrutinib (420 mg/d oral) oder Placebo bis zur Progression oder inakzeptablen Nebenwirkungen gegeben wurde. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 17 Monaten, war das PFS in der Ibrutinib-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe wesentlich verbessert (nicht erreicht vs. 13.3 Monate, P<0.0001). IRC-PFS nach 18 Monaten wa79% in der Ibrutinib-Gruppe und 24% in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie und Übelkeit. Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 wurden von 222 (77%) in der Ibrutinib-Gruppe und 212 (74%) der Placebo-Gruppe berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Gruppen waren Neutropenie und Thrombozytopenie. Es wurde ein schon früher von Ibrutinib bzw. BR beobachtetes Nebenwirkungsprofil protokolliert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Zugabe von Ibrutinib zu BR die Ergebnisse verbessert, ohne neue Sicherheitsbedenken zu erzeugen.

Eine weitere Studie bewertete die Kombination von Ibrutinib mit Ofatumumab in drei verschiedenen Sequenzen. Patienten mit CLL/SLL, Prolymphozytenleukämie oder Richter-Transformation, bei denen mindestens zwei vorausgehende Behandlungen versagten, wurden aufgenommen. Die Patienten erhielten 420 mg Ibrutinib täglich und 12 Dosen Ofatumumab 300/2000 mg nach drei Schemen; Ibrutinib-Einleitung (Gruppe 1, n=27), Paralell-Start (Gruppe 2, n=20) und Ofatumumab-Einleitung (Gruppe 3, n=24). 71 Patienten wurden eingeschlossen, die meisten mit del(17p) (44%) oder del(11q) (31%). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall (70%), Infusionsreaktionen (45%) und periphere sensorische Neuropathie (44%). Die Gesamtansprechrate der CLL/SLL-Patienten (n=66) betrug 100%, 79% und 71% in Gruppe 1, 2 oder 3. Das geschätzte PFS für alle Patienten war 89%, 85% und 75%. Die Ergebnisse zeigen eine gute Verträglichkeit und klinische Aktivität dieser Kombination, gepaart mit dauerhaftem Ansprechen.

In einem ersten Versuch, Bcl2-Antagonisten in die CLL-Behandlung einzuführen, wurde Oblimersen in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid an 241 CLL-Patienten untersucht. Fludarabin 25 mg/m2/ /d plus Cyclophosphamid 250 mg/ m2 /d wurden während 3 Tagen mit oder ohne Oblimersen 3mg/kg/d als 7-tägige intravenöse Infusion (beginnend 4 Tage vor der Chemotherapie) für bis zu 6 Zyklen gegeben. CR/nPR wurde bei 20(17%) von 120 Patienten in der Oblimersen-Gruppe und 8 (7%) von 121 Patienten der nur-Chemotherapiegruppe (P=0.025). Das Erreichen von CR/nPR Korrelierte sowohl mit einer verlängerten Zeit bis zur Progression als auch mit einem verlängerten Überleben (P=0.0001). OS und PFS wurden bei Patienten, die wenigstens ein partielles Ansprechen erreichten, verbessert. Diese Studie kündet schon das Potential von Kombinationstherapien mit auf Bcl-2 abzielenden Medikamenten.

Die Kombination von Venetoclax und Rituximab wurde an 49 Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL bzw. SLL untersucht. Venetoclax wurde mit einer schrittweisen Dosiseskalation bis zur Zieldosis (200mg-600mg) gegeben, und dann begonnen, Rituximab monatlich (375 mg/ m² in Monat 1 und 500 mg/ m² in den Monaten 2-6). Das Absetzen der Medikamente war Patienten erlaubt, die ein vollständiges Ansprechen erreichten (einschliesslich vollständigen Ansprechens mit unvollständiger Knochenmarkserholung) oder MRD mit negativem Knochenmark. Milde Nebenwirkungen umfassten Infektionen des oberen Atmungstraktes, (28 von 49 Patienten, 57%), Durchfall (n=27, 55%) und Übelkeit (n=25, 51%). Nebenwirkungen der Grade 3-4 traten bei 37 (76%) von 49 Patienten auf, am häufigsten waren Neutropenie (n=26, 53%), Thrombozytopenie (n=8, 16%), Anämie (n=7, 14%), febrile Neutropenie (n=6, 12%) und Leukopenie (n=6, 12%). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Pyrexie (n=6, 12%), febrile Neutropenie (n=5, 10%), Infektionen des unteren Atmungstrakts und Lungenentzündungen (je n=3, 6%). Ein klinisches Tumorlysesyndrom (TLS) trat bei 2 Patienten, die mit Venetoclax mit einer Dosis von 50 mg begannen, auf (was zu einem Todesfall führte).Nach Verbesserung der TLS-Prohylaxe und dem Einleiten der Venetoclax-Behandlung mit einer Dosis von 20mg traten keine weiteren klinischen TLS auf. Insgesamt erreichten 42 (86%) von 49 Patienten ein Ansprechen, einschliesslich kompletten Ansprechens bei 25 (51%) von 49 Patienten. Die Schätzungen für PFS und anhaltendes Ansprechen nach 2 Jahren waren 82% und 89%. MRD mit Negativität im Knochenmark wurde bei 20 (80%) der vollständig ansprechenden Patienten und 28 (57%) von insgesamt 49 Patienten erreicht. 13 der ansprechenden Patienten setzten jegliche Behandlung ab, und von diesen bleiben alle 11 mit MRD-Negativität ansprechenden Patienten progressionsfrei ohne jede Behandlung. Zwei der mit positiver minimaler Resterkrankung ansprechenden Patienten erfuhren eine Progression nach 24 Monaten ohne Behandlung, erhielten aber Ihr Ansprechen nach Wiederaufnahme der Venetoclax-Behandlung zurück. Diese Studie illustriert das Potential einer Kombination von Venetoclax mit Rituximab, das einen hohen Anteil tiefen Ansprechens erzeugt.

Venetoclax und Obinutuzumab wurden an 12 Patienten mit bisher unbehandelter CLL und Begleiterkrankungen untersucht, als Teil einer Run-In-Phase der CLL14-Phase-3-Studie. Präklinische Modelle hatten gezeigt, dass die Kombination beider Medikamente additive Wirksamkeit ergab. Die Behandlung wurde mit Obinutuzumab während eines Monats begonnen, gefolgt von 6 Monaten Kombinationstherapie mit Venetoclax 4 Wochen später, gefolgt von Venetoclax-Monotherapie (6 Zyklen). Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren im Median 75 Jahre alt, und wiesen Begleiterkrankungen auf (Median des CIRS-Score 8, Median der Kreatinin-Clearance: 57.6mL/min). Schwere Nebenwirkungen schlossen eine Infusionsreaktion wegen Obinutuzumab ein, und zwei Fälle von Labor-Tumorlysesyndrom ein, eine nach Obinutuzumab und eine nach Venetoclax. Drei Monate nach der Behandlung war die Gesamtansprechrate 100%. CR trat bei 7/12 Patienten ein, einschliesslich einer mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks. Elf Patienten hatten keine detektierbare (<10-4) MRD im peripheren Blut, ein Patient erreichte ein mittleres (zwischen 10-4 und 10-2)MRD-Level). Das sind die höchsten Zahlen MRD-negativen Ansprechens, über die bisher bei der Behandlung nicht vorbehandelter CLL-Patienten berichtet wurde. Im 15. Monat war das geschätzte PFS 100%. Wenn diese Remissionen dauerhaft sind, könnten die Ergebnisse einen weiteren Paradigmenwechsel für die Erstlinientherapie der CLL ankündigen.

6. Auswahl der richtigen Behandlung: Wie wird die CLL behandelt?

6.1 Zu beachtende Parameter

Mit der beeindruckenden Auswahl ist die Wahl der optimalen CLL-Behandlung zu einer Aufgabe geworden, die Erfahrung, eine gute klinische Beurteilung und die angemessen Nutzung diagnostischer Werkzeuge erfordert. Die folgenden Parameter sollten in Betracht gezogen werden, bevor eine Behandlungsempfehlung für die CLL gegeben wird:

  1. Klinisches Stadium der Erkrankung

  2. Symptome des Patienten

  3. Die Fitness und Begleiterkrankungen des Patienten

  4. Das genetische Risikoprofil der Leukämie

  5. Die Behandlungssituation (Erstlinientherapie oder Zweitlinientherapie, Ansprechen vs. Nichtansprechen auf die letzte Behandlung)

Mit der Bewertung dieser 5 Parameter können die folgenden Empfehlungen gegeben werden.

6.2 Erstlinientherapie

Für Patienten mit fortgeschrittenerr (Binet C, Rai III-IV) oder aktiver, symptomatischer Erkrankung sollte eine Behandlung angestossen werden. In dieser Situation sollten die Patienten hinsichtlich ihres physischen Zustands (oder ihrer Begleiterkrankungen) bewertet werden. Patienten in gutem physischem Zustand („go go“), definiert durch normale Kreatinin-Clearance und einen niedrigen Score auf der „Cumulative Illness Rating Scale“ (CIRS) sollte in den meisten Fällen immer noch eine Kombinationstherapie wie FCR (Abb. 3a) angeboten werden. Patienten mit beeinträchtigtem physischen Zustand („slow go“) kann entweder Chlorambucil in Kombination mit einem anti-CD-20-Antikörper (mit Obinutuzumab als wirksamstem Mittel) oder Ibrutinib-Monotherapie angeboten werden. Derzeit gibt es keine eindeutigen Beweise, eine der beiden Optionen zu favorisieren, und potentielle relative Kontraindikationen (z.B. Vorhofflimmern) oder der Wunsch, die Therapie zu beenden, kann die Behandlung in Richtung Chlorambucil plus CD20-Antikörper-Kombinationen lenken. Potentielle Alternativen sind BR oder ein dosisreduzierte Fludarabin-basiertes Therapieschema mit einem CD20-Antikörper. Das Ziel der Behandlung in dieser Situation ist die Kontrolle der Symptome.

Für Patienten mit symptomatischer Erkrankung und del(17p) oder TP53-Mutationen haben sich die Empfehlungen seit der letzten Version dieses Artikels geändert. Diese Hochrisiko-Patienten sollten erst Ibrutinib erhalten, falls es keine Kontraindikationen gibt. Eine sehr gute, obwohl nicht global zugelassene Option für diese Patienten ist Venetoclax. Eine dritte Option, obwohl etwas toxischer, könnte die Kombination von Idelalisib plus Rituximab sein. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte angeboten und nach dem ersten oder zweiten Rückfall diskutiert werden. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass Rückfälle fulminant und dramatisch verlaufen können, wenn diese Inhibitoren einmal abgesetzt werden müssen.

Abb. 3a: Behandlungsalgorithmus für CLL-Patienten in erster Linie

CLL-Erstlinientherapie

Stadium

Fitness

del (17p), P53mut

Therapie

Binet A-B, Rai 0-II, Inaktiv

Irrelevant

Irrelevant

Keine

Aktive Erkrankung oder Binet C oder Rai III-IV

Go go

Nein

FCR (BR bei über 65 Jahren?)

Ja

Ibrutinib, Idelalisib + Rituximab (allogene Stammzelltransplantation)

Slow go

Nein

Chlorambucil + Obinutuzumab (GA-101) oder + Rituximab oder + Ofatumumab oder Ibrutinib

Ja

Ibrutinib, Alemtuzumab, HD Rituximab oder Ofatumumab

F: Fludarabin, C: Cyclophosphamid, R: Rituximab, HD: Hochdosis

6.3 Zweitlinientherapie

Abbildung 3b fasst die Prinzipien der Behandlung von Patienten bei Rückfällen entsprechend der Dauer der Remission und der physischen Fitness zusammen. In der Regel kann die Erstlinientherapie wiederholt werden, wenn die Dauer der ersten Remission 36 Monate überstieg.

Für behandlungsresistente CLL (definiert durch einen frühen Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung) oder für den Fall der chromosomalen Aberration del(17p) ist die Auswahl völlig verschieden. Die Behandlung sollte prinzipiell ausgetauscht werden, weil die zweiten Remissionen tendenziell kürzer sind und weil mittlerweile sehr gute Zweitlinientherapien zur Verfügung stehen. Folgende Optionen stehen zur Verfügung:

  1. Idelalisib mit Rituximab oder Ibrutinib-Monotherapie

  2. Venetoclax

  3. Kombinationen von Ibrutinib oder Venetoclax mit anti-CD-20-Antikörpern

  4. Allogene Stammzelltransplantation in kurativer Absicht

  5. Alemtuzumab alleine oder in Kombination

Die Auswahl einer dieser Optionen kann von der Fitness der Patienten, der Verfügbarkeit oder dem Zulassungsstatus der Medikamente in der jeweiligen Region der Welt, dem molekularen Risikoprofil der Leukämie, und mit zunehmender Bedeutung die potentiellen Nebenwirkungen der Medikamentenkombinationen (Herzerkrankungen als potentieller Risikofaktor für Ibrutinib, Lungenerkrankungen und frühere (CMV) Infektionen als potentieller Risikofaktor für Idelalisib, etc.). Entsprechen der Empfehlungen einer europäischen Konsensgruppe kann körperlich fitten Patienten mit refraktärer CLL oder del(17p) eine allogene Stammzelltransplantation angeboten werden, wenn sie gegenüber einem Kinaseinhibitor einen Rückfall erleiden und auf eine andere Therapie ansprechen.. Schliesslich ist es wichtig, zu betonen, dass Patienten mit resistenter Erkrankung wo immer möglich in klinischen Studien behandelt werden sollten.

Abb. 3b: Behandlungsalgorithmus für CLL-Patienten in zweiter Linie

CLL Zweitlinientherapie

Ansprechen auf Erstlinientherapie

Fitness

Therapie

Resistenz oder Progression innerhalb von 3 Monaten

Go go

Therapiewechsel auf eine der folgenden Optionen:

Ibrutinib, Idelalisib+R, FA, FCR (nach BR), Venetoclax, A-Dex, Lenalidomid (+R), BR (nach FCR). Konsolidierung mit allogener Stammzelltransplantation besprechen

Slow go

Therapiewechsel auf eine der folgenden Optionen:

Ibrutinib, Idelalisib+R, Venetoclax, A, Fcr-lite, BR, Lenalidomid (+R), Ofatumumab, HD R

Progression nach 3 Jahren

Alle

Wiederholung der Erstlinientherapie

A: Alemtuzumab, R: Rituximab, O: Ofatumumab, F: Fludarabin, C: Cyclophosphamid, HD: Hochdosis

7. Zusammenfassung und Ausblick

Die Behandlung der CLL erfährt zur Zeit eine dynamische,, schnelle und sehr positive Entwicklung. Es wird erwartet, dass die Kombination von gezielt wirkenden und nicht-chemotherapeutischen Medikamenten wie Obinutuzumab, Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax zu tiefen, molekularen und langanhaltenden Remissionen führen wird. Deshalb ist es wichtig, dass die Hämatologen und Onkologen durch Einschluss unserer Patienten in klinische Studien zu dieser beeindruckenden und historisch einmaligen Chance beitragen, auf eine langfristige Kontrolle dieser Erkrankung hinzuarbeiten.

Darüberhinaus bieten halbjährlich aktualisierte Empfehlungen dem Autoren und seinen Lesern, die Fortschritte der CLL-Behandlung zu verfolgen.

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